Нейротрофическая система мозга: нейропептиды, макро- и микроэлементы, нейротрофические препараты

Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент ИИ и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей инсульта (Xu, 2006). Ранее (Xu, 2005) уже доказано, что низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е. натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Мaddens с соавт. (2005) при обследовании пациентов старше 80 лет, страдающих биполярными расстройствами и получающих карбонат лития, обратили внимание на гипотензивный эффект Li в сочетании с низкими дозами тиазидных диуретиков, а также на существенное снижение частоты ИИ по сравнению с не получавшими терапию литием ровесниками. Литий стимулирует выработку фактора роста нервов.

Цинк. Неоднозначное влияние  цинка на нейрохимические процессы отражены в обзорах "Два лица цинка  в мозге" (Kudrine & Gromova, 2003) и "Дотация цинка: нейропротекция и нейроинтоксикация?" (C.W. Levenson, 2005). Назначение препаратов цинка, как и препаратов железа, дуалистично для биохимии мозга и может иметь негативные последствия. В остром периоде инсульта препараты цинка высвобождают Zn2+ в высоких дозах, что потенцирует эксайтотоксичнось, поэтому они не показаны. Напротив, Kitamara с соавт. (2006) на модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс демонстрирует нейропротекторный эффект низких доз цинка. Физиологические дозы пищевого цинка (5–15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так как его адекватное поступление с пищей - обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС.

Железо. Под пристальным  вниманием нейрохимии и неврологии находится обмен железа. Уникальные исследования в этом направлении начаты В.С. Райцесом (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Известно, что и недостаток, и избыток железа в нервной ткани приводит к эскалации прооксидантных процессов. Существенно сниженный уровень железа (соответствующий железодефицитной анемии) и его повышенный уровень - предикторы усиления процессов СРО в мозге. Глубокий дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина), миелина, приводит к развитию энергетического кризиса и может сочетаться с повышенным риском инсульта. Однако последние достижения молекулярной биологии и нейрохимии железа суммированы в аналитическом обзоре M.H. Selim и R.R. Ratan (2004) "Роль нейротоксичности железа при ишемическом инсульте". В чем же дело? "Уголовное дело" на железо касается в большей степени нарушений, связанных с качеством и количеством его специфических транспортеров в мозге - трансферрина (ТФ), ферритина. Основным транспортным белком для железа является ТФ. Нормальный человеческий ТФ представлен только одной изоформой. Однако при неврологических заболеваниях, опухолях, у больных хроническими гепатитами, особенно алкогольной этиологии, могут секретироваться модифицированные или аномальные формы ТФ, в которых отсутствуют углеводные цепи, вследствие нарушения конъюгационной функции печени. В нашей монографии (Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии, 2006) показано, что с возрастом и при алкоголизме нейротоксичность железа возрастает; с помощью иммунологических методов наряду с тремя изоформами ТФ (А, В и С) выделены шесть подгрупп (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Двенадцать изоформ ТФ выделено из спинномозговой жидкости человека. ТФ содержит тяжелую (H) и легкую (L) цепи. Уровень Н-цепи выше в возрастной группе 67–88 лет по сравнению с более молодыми людьми (в лобной коре, хвостатом теле, черном веществе, бледном шаре). L-цепи накапливаются у лиц пожилого возраста в черном веществе и бледном шаре. Fe-связывающие центры ТФ приобретают способность связывать не только Fe3+, но и Al3+, Ga3+, ионы лантаноидов и актиноидов. В спинномозговой жидкости ТФ составляет около 7 % от общего белка. Около 75 % ТФ поступает в мозг извне, 25 % ТФ синтезируется глией мозга. Важно отметить, что под влиянием нейраминидазы происходит отделение гликановых цепей и ТФ превращается в тау-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения снижается. Свободные ионы Fe2+ вызывает активацию CРО и окисление нейромеланина в черном веществе мозга. Поэтому лазароиды и хелаторы железа могут быть перспективными в фармакотерапии не только БП, но и ИИ. Кроме ТФ, роль в депонировании внутримозгового пула Fe3+ играет ферритин. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение железа. Этот белок образован из 24 субъединиц двух типов: тяжелых (H) и легких (L), с молекулярными массами 22–24 кДа и 20–22 кДа соответственно. Из 2 цепей ферритин образует полость, способную удерживать 4500 атомов Fe3+. Максимальная концентрация транспортера - в печени, селезенке, костном мозге, преимущественно в эндотелиоцитах. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы и призвано спасти клетки нервной системы и эндотелия сосудов от избыточного СРО. В физиологических условиях ферритин всегда остается антиоксидантом (ловушкой свободных ионов Fe3+). Пока не ясно какие именно механизмы запускают высвобождение железа и других МЭ из ферритина при инсульте. В самых общих чертах это глобальная ишемия мозга, а также длительное избыточное поступление железа и/или отравление препаратами железа. ТФ и ферритин участвуют в выбросе Al3+ и Fe3+, запуске СРО, перекрестного соединения молекул β-амилоидного предшественника, что вызывает формирование постинсультных сенильных бляшек. Интерес к изучению ферритина как фактора риска инсульта касается не только его повышения у потенциальных и состоявшихся больных. Обнаружены аномальные формы ферритина. Мутации в его легкой цепи приводят к резкому возрастанию уровня железа и марганца в подкорковых ядрах. Кроме этого, процесс утилизации внутриклеточного железа зависит от активности митохондриальных цитохромов, аконитазы и эритроидной σ-аминолевулинатсинтетазы (σ-АЛС). В целом дисбаланс железа в организме способствует совместному повышенному накоплению токсичных металлов в ЦНС (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др). Неполное насыщение ТФ Fe3+ или его сниженный аффинитет к Fe3+ предрасполагает к связыванию иных металлов и их транспорту через ГЭБ, с чем может быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной нейродегенерации, алкогольной деменции (L. Zecca, 2004).

Наряду с достижениями в молекулярной биологии обмена железа, актуально завершение экспериментальных  исследований в Нидерландах (Van der A с соавт., 2005), Франции (E. Millerot, 2005), Турции (J. Marniemi, 2005), подтвердивших прямую корреляционную связь повышенного уровня ферритина с риском инсульта, а также негативный эффект препаратов железа, назначенных с "профилактической целью". Единственное показание для терапии железом - железодефицитная анемия, подтвержденная объективными данными (снижение сывороточного железа, ферритина и трансферрина в крови, и, возможно, гемоглобина). В эпидемиологическом исследовании у 11 471 женщины в постменопаузе от 49 до 70 лет высокий уровень ферритина, трансферрина, сывороточного железа в сыворотке крови соответствовал повышенному риску ИИ; уровень ферритина проявил наиболее высокую информативность (Van der A, 2005). Поэтому предложено оценивать уровень ферритина в сыворотке крови как фактор риска инсульта; он может быть повышенным, при этом у женщин чаще, чем у мужчин, в отличие от мочевой кислоты, чаще повышенной у мужчин.

Использование хелаторов металлов позволяет элиминировать избыток железа из тканей мозга (показана эффективность дезоксиферроксамина DFO, десферала, клоквинола, VK-28). Антиоксиданты типа мелатонина, α-токоферола, "морского" витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, флавоноидов, ликопина, эпигалакатехинов, альгисорба (альгината кальция), экстракта артишоков (хофитол) показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге (Zecca с соавт., 2004; Громова, 2006). Для восполнения витаминов и минералов у больных с инсультом и с высоким риском его возникновения, выпущены специальные ВМК, свободные от железа (О.А. Громова, 2007).

Жировой обмен и состав рациона. Объективно доказано позитивное значение обеспеченности полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), особенно омега-3, для профилактики кардиоэмболических инсультов (J.J. O'Keefe, 2006). Стандартизированными препаратами по уровню ПНЖК являются омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA и др. Хе Ка с соавт. (2005) при метаанализе 9 независимых исследований за период 1966–2003 гг. показали, что риск ИИ начинает снижаться уже при употреблении рыбы 1–3 раза в месяц. Потребление людьми старше 55 лет жирных сортов рыбы, особенно холодноводных, содержащих легкоусвояемые формы Se, 2 раза в неделю снижает риск ИИ в 4 раза.

Генетический паспорт. Для  нормализации обмена МЭ и целенаправленной помощи потенциальному больному с инсультом  желательно определение полного  генетического паспорта. Генотип  человека как совокупность данных о  статусе всех его генов не меняется в течение жизни и может  быть определен еще в детском  возрасте. Определенные варианты генотипа - полиморфизмы являются постоянными  внутренними факторами риска, в  том числе и МЭ-зависимых заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, пища, состав воды, стрессы, инфекционные заболевания, курение, алкоголь, прием МЭ-выводящих препаратов. В последние годы в России внедряются новые современные технологии генетического обследования, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области (Э.В. Генерозов, В.Е. Третьяков, 2006, www.pynny.ru). Термолабильный вариант A223V (677 С->Т) метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. 10 % риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов. В системе противодействия негативным полиморфизмам обмена липидов доказана роль устранения в питании трансгенных, избытка насыщенных твердых жиров и сахаров, введение ПНЖК, Se, Mg, I, Mn, биофлавоноидов, комплекса антиоксидантов из красного сухого вина, зеленого чая, α-токомоноенола, так называемого морского токоферола.

Таким образом, важно отметить, что система питания, обеспеченность МаЭ, МЭ, витаминами - основной модифицирующий фактор для клинической реализации генетической программы. На сегодняшний день уже установлено, что дотация повышенных доз фолатов (в активных витамерах, до 800–2500 мкг/сут.), пиридоксина (25 мг/сут.), магния (350 мг/сут.) и цианкобаламина (15 мг/сут.), содержащего 4 % кобальта, может отключить программу полиморфизмов в гене MTHFR, восстанавливать метилирование, снизить уровень гомоцистеина и предотвратить зависимую цереброваскулярную патологию.

Новые направления. В плане  нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаторы железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты AMPA-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинотан, пиклозотан) мембранные модуляторы (цитиколин), препараты лития, селена (эбселен) и др. (Ferro, 2006). Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций зависимых от активности SOD (супероксиддисмутазы). Так, препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов. Была показана активация РI3-K/Akt, увеличение количества богатого пролином субстрата Akt и фосфорилированного белка Bad в выживших после ишемии нейронах, для которых также характерно повышение активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы (П.Х. Чан, 2005). Антагонисты кальция и ионы Mg блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в СМА, вызванного разрывом аневризмы.

Общими показаниями для  применения нейротрофических препаратов и препаратов, содержащих МаЭ и МЭ, являются:

• болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, церебральная ишемия (острая стадия и период реабилитации), черепно-мозговая травма (острая стадия и период реабилитации), деменция, вызванная злоупотреблением алкоголем и лекарственными средствами;
• кома, делирий, преодоление нарко- и алкогольной зависимости;
• последствия перинатальной энцефалопатии, расстройства интеллектуальной деятельности у детей, страдающих задержкой психического развития в слабой или умеренной форме, трудности в обучении, детский церебральный паралич.

Таким образом, трофическая  терапия в неврологии имеет гораздо  более широкие границы, чем это  принято думать. Нейротрофическая терапия - это использование инновационных достижений синтеза новых препаратов, применение средств, доказавших свою эффективность и безопасность (Церебролизин, цитофлавин, эбселен и др.), это интеграция в протоколы лечения коррекции микроэлементного звена обмена. Восстановление элементного и лигандного баланса у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции.