Основные принципы лечения наследственных заболеваний. Генотерапия

 

 

 

 

ГИДРОЦЕФАЛИЯ

 

• Клинические признаки: увеличение объема головы, расширение желудочков мозга; истончение и расхождение костей черепа, диспропорция мозговой и лицевой частей черепа, косоглазие, умственная отсталость и задержка развития, расстройства движений и координации, нистагм, атрофия белого вещества мозга.
• Тип наследования: Х-рецессив.
• Популяционная частота – 1 : 2000

 

 

 

 

ГЕМОФИЛИЯ А

 

• Клинические признаки:под- и внутри кожные кровотечения, кровоизлияния в крупные суставы, подкожные и межмышечные гематомы, гематурия, сильное кровотечение при травмах. Причина: дефи- цит антигемофильного глобулина.
• Тип наследования: Х- рецессивный
• Популяционная частота – 1 : 2500 (мальчиков)

 

 

 

 

СИНДРОМ  ДАУНА (ТРИСОМИЯ 21)

 

• Описан  в 1866 г.
• Клинические признаки: умственная отсталость, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, открытый рот, брахицефалия, короткие конечности, поперечная ладонная складка, пороки сердца и катаракта. Частота рождения таких детей зависит от возраста матери.
• Тип наследования: трисомия 21
• Популяционная частота – 1 : 500 - 1000

 

 

 

 

 

СИНДРОМ  КЛАЙНФЕЛЬТЕРА (47, ХХУ)

 

• Описан в 1942 г.
• Клинические признаки: высокий рост, хрупкое телосложение, гипоплазия яичек, импотенция и бесплодие, набухание молочных желез, широкий таз, поперечная ладонная складка, у взрослых наблюдается ожирение и склонность к алкоголизму, незначительное снижение умственного развития.
• Тип наследования: ХХУ синдром
• Популяционная частота – 1 : 1000 мальчиков

 

 

 

 

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА (ХО –СИНДРОМ)

 

• Клинические признаки: низкий рост, первичная аменорея, бесплодие, стертые вторичные половые признаки, крыловидные кожные складки на шее, врожденные пороки сердца, гипоплазия ногтей, снижение остроты зрения и слуха, поперечная ладонная складка, незначительное снижение умственного развития.
• Тип наследования: моносомия Х-хромосомы.
• Популяционная частота – 2 : 10000

 

 

 

 

СИНДРОМ  ПАТАУ (ТРИСОМИЯ 13)

 

• Описан в 1961 г.
• Клинические признаки: микроцефалия, расщепление губы и неба, полидактилия, узкая глазная щель, эпикант, пороки внутренних органов, гипоплазия наружных половых органов; 95% умирают до 1 года.
• Тип наследования: тирисомия 13
• Популяционная частота- 1 : 7500

 

 

 

 

 

СИНДРОМ КОШАЧЬЕГО КРИКА (МОНОСОМИЯ 5р)

 

• Описан в 1963 г.
• Клинические признаки: необычный плач, напоминающий кошачье мяуканье, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, умственная отсталость, лунопообразное лицо, эпикант, гипертелоризм, аномалии внутренних органов. Умирают чаще до 10 летнего возраста.
• Тип наследования: моносомия 5 р
• Популяционная частота – 1 : 45 000

 

 

 

 

СИНДРОМ СВАЕРА (ДИСГЕНЕЗИЯ  ГОНАД, ХУ ТИП )

 

• Клинические признаки: наружные половые органы сформированы по женскому типу, матка и маточные трубы недоразвиты, аменорея, бесплодие. Уровень эстрогенов и тестостерона снижен, а гонадотропинов повышен.
• Тип наследования: Х-рецессивный
• Популяционная частона неизвестна

 

 

 

 

СИНДРОМ ЭЛЕРСА-ДАНЛО

 

• Описан в 1657 г.
• Клинические признаки: гиперрастяжимость соединительной ткани (нарушение синтеза коллагена); кожа тонкая как бумага; перегибание пальцевых суставов на 90, а локтевого и коленного суставов на 10 °; пороки внутренних органов. Существует 8 типов.
• Тип наследования: Х-рецессив., АД, АР
• Популяционная частота – 1 : 100 000

 

 

 

 

ПРОГЕРИЯ

 

• Описана в 1886 г.
• Клинические признаки: редкое генетическое заболевание, ускоряющее процесс старения в 8-10 раз. Дети умирают в 13-15 лет после нескольких инфарктов и инсультов дряхлыми стариками. Болезнь вызывает мутантный ген LMNA, отвечающий за синтез белков Lamin A,B,C, необходимых для соединительной ткани. Наступает тотальная алопеция, на коже черепа выражена венозная сеть. Тип наследования и популяционная частота неизвестны

 

 

 

 

Лечение наследственных  заболеваний

 

   может быть:

1)симптоматическим;

2)патогенетическим;

3)этиологическим. 

   Выбор тактики лечения зависит прежде всего от уровня знаний о природе заболевания и патогенетических механизмах его развития.

 

 

 

 

Симптоматическое лечение

 

 

     Используется при всех наследственных заболеваниях, независимо от уровня знаний об их патогенезе и этиологии. Оно направлено на коррекцию патологических симптомов и, не воздействуя па причину болезни, приводит к облегчению состояния больного, предотвращению осложнений и снижению темпа прогрессирования заболевания.

    Симптоматическая терапия дает, как правило, кратковременный эффект, и требует проведения повторных курсов лечения, эффективность которых по мере прогрессирования заболевания снижается.

 

 

 

 

 

 

В качестве примеров  симптоматического лечения можно  привести следующие:

 

 
1)  использование анальгетиков при  выраженном болевом синдроме;  
2) назначение противосудорожных препаратов при различных формах эпилепсии;  
3) использование ангиотензивных средств при различных формах артериальной гипертензии;

     4) назначение антигиcтаминных средств при аллергических заболеваниях;  
5) назначение муколитических и бронхолитических средств при муковисцидозе и бронхиальной астме;  
6) использование препаратов, улучшающих процессы тканевого дыхания при митохондриальных заболеваниях, прогрессирующих мышечных дистрофиях, спинальных амиотрофиях и др.;

 

 

 

 

  7) использование ноотропных препаратов при различных формах олигофрении и деменции;  

 

    8) применение физиотерапевтических методов лечения (электрофорез с лекарственными препаратами, диадинамические токи, грязевые аппликации и др. при наследственных скелетных дисплазиях, мукополисахаридозах, миопатиях;

 

     9) ренттенотерапевтическое воздействие при различных формах опухолей;

 

    10) хирургическое лечение деформации суставов при некоторых вариантах наследственных моторно-сенсорных нейропатий и мукополисахаридозов, а также коррекция вентрикуломегалии при Х-сцепленных гидроцефалиях;

 

    11)хирургическое удаление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли- и синдактилии;

 

    12)выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов.

 

       

 

 

 

 

 

Патогенетическое лечение

 

      Направлено на коррекцию биохимических и физиологических процессов, нарушенных в результате изменения концентрации белкового продукта мутантного гена. Этот метод лечения наиболее эффективен при наследственных болезнях обмена, основным патогенетическим механизмом которых является нарушение утилизации субстрата. Воздействие на процессы обменных превращений может осуществляться несколькими путями и зависит, прежде всего, от того являются ли патологические симптомы заболевания следствием нарушения утилизации субстрата (вводимого извне или синтезированного в организме) или они обусловлены недостатком продуктов его метаболизма в организме больного.

 

 

 

 

Цель патогенетической  терапии — разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов:

 

 
• Заместительная терапия — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует продукцию данного вещества; например, инсулина при СД, соответствующих ферментов при гликогенозах и агликогенозах, антигемофильного глобулина человека при гемофилии).  
• Коррекция метаболизма путём:  
- ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваивающихся (например, фенилаланина или лактозы);  
- выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или холестерина);  
- регуляции активности ферментов (например, подавление активности креатинфосфокиназы [КФК] при отдельных видах миодистрофий, активация липопротеинлипазы [ЛПЛаза] крови при гиперхолестеринемии).  
• Хирургическая коррекция дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами).

 

 

 

 

Коррекция обмена на  уровне ферментов 

 

 
Многоступенчатый путь превращения  субстрата в процессе обмена  осуществляется с помощью соответствующего  фермента. Большая группа наследственных  болезней обусловлена мутациями  в генах, детерминирующих синтез  ферментов ( энзимопатии ). Вмешательство  в развитие болезни (коррекция) на  уровне фермента является примером  патогенетического лечения первичных  этапов, т. е. приближающегося к этиологическому  лечению. Этот вид лечения применяется  для коррекции наследственных  болезней обмена веществ, при  которых известен функционально  аномальный фермент. Для такого  лечения можно вводить кофактор, или индуцировать (угнетать) синтез  фермента с помощью лекарств, или возмещать недостаток фермента.  

 

 

 

 

Коррекция процессов утилизации субстрата может проводиться несколькими способами.

 

      Их выбор зависит от того, являются ли клинические симптомы следствием накопления продукта-предшественника метаболического блока или они - результат дефицита конечного продукта обменных превращений. В первом случае при планировании терапевтической тактики необходимо учитывать следующее:

1)синтезируется ли субстрат  в организме или поступаете  пищей; 

2)обусловлен ли патогенез  заболевания нарушением ферментативного  расщепления или процесса транспорта  субстрата через слизистую желудочно-кишечного  тракта и почки.  

 

 

 

 

Лечение осуществляется  следующими путями: 

 

1)диетическое ограничение; 

2)диетическое добавление;

3)выведение вредного субстрата; 

4)альтернативные пути  обмена

 

 

 

 

 

                Диетотерапия

 

Если симптомы заболевания обусловлены нарушением утилизации субстрата, не синтезирующегося в организме, а поступающего с пищей, основным способом терапевтической коррекции является диетотерапия. Она направлена на ограничение или полное прекращение поступления в организм продукта, превращение которого нарушено в результате ферментативного дефекта. В качестве примера эффективного применения такого лечения можно привести фенилкетонурию и галактоземию, при которых назначение диеты, не содержащей фенилаланина и лактозы, соответственно, в первые недели жизни ребенка, предотвращает развитие клинических проявлений. Таким образом, при этих заболеваниях нет необходимости осуществлять заместительную терапию путем введения в организм недостающего фермента.

 

 

 

 

Другой подход используется при наследственных заболеваниях, обусловленных нарушением утилизации субстратов, которые синтезируются в организме человека.

 

     В этом случае основные пути терапевтических воздействий должны быть направлены на устранение блока биохимических реакций и выведение из организма накапливающегося субстрата или продуктов, образующихся в результате функционирования побочных путей его превращения. Как правило, нарушение утилизации субстрата возникает в результате мутации в генах ферментов, катализирующих соответствующие биохимические реакции, однако в ряде случаев блокирование биохимического пути обусловлено снижением концентрации или нарушением транспорта коферментов, прежде всего витаминов.

 

 

 

 

В связи с этим основные  методы терапевтического воздействия  должны быть направлены на  повышение активности фермента. Этого можно достичь несколькими  путями: