Пенициллины

 

СОДЕРЖАНИЕ

 

 

 

 

 

1.Введение

2.Классификация пенициллинов

3. Общая характеристика  лекарственных препаратов пени-

    циллинов.

4. Химическое строение и физико – химические свойства

4.1.Реакции подлинности

4.1.1.Гидроксамовая реакция

4.1.2.Пенилловая и пеницилленовая  кислоты

4.1.3.Реакция с реактивом Марки

4.2..Испытания на чистоту

4.3..Методы количественного определения

5.Синтез и получение пенициллина

6.Спектр активности

7.Фармакокинетика

8.Роль пенициллинов в современной клинической практике

9.Выводы

10.Список использованной литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.ВВЕДЕНИЕ

 

Известный английский бактериолог  Александр Флеминг опубликовал в 1929 г. сообщение о литическом действии зеленой плесени на стафилококки. Флеминг выделил гриб, который оказался Penicilliutn notatum, и установил, что культуральная жидкость этой плесени способна оказывать антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам.

Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество,была названа Флемингом пенициллином.

Спустя примерно десять лет  после сообщения Флеминга пенициллин начал изучать Чейн. Он был убежден, что это вещество — фермент. В 1940 г. Флори и Чейн получили индивидуальное соединение пенициллина, который оказался не ферментом, а низкомолекулярным веществом.

Изучение пенициллина  в России было начато 3. В. Ермольевой. В 1942 г. под ее руководством в лаборатории биохимии микробов Всесоюзного института экспериментальной медицины в Москве был получен первый отечественный пенициллин — крустозин, сыгравший огромную роль в спасении жизней воинов Советской Армии во время Великой Отечественной войны.

Первые пенициллины были активны  в отношении грамположительных микроорганизмов – стафилококков и стрептококков. Эффективное лечение заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, повлекло за собой изменение этиологической структуры ряда инфекций. В частности, стала возрастать роль микроорганизмов, обладающих природной устойчивостью или способных быстро формировать приобретённую резистентность к доступным антибиотикам. Как правило, это были грамотрицательные бактерии. В отличие от стафилококков, пиогенные стрептококки за 60 лет использования пенициллина так и не приобрели к нему устойчивости, они по сей день высокочувствительны к этому антибиотику.

Наиболее актуальными  антибиотиками вляются препараты 3-х групп: аминопенициллины, цефалоспорины  2-го поколения и макролиды. Так  как к ампициллину и амоксициллину  у ряда микроорганизмов выработалась устойчивость, для лечения осложнений используют ингибитор - защищённые аминопенициллины.

 

 

2.КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

 

Природные:

Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли

Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)

Бензатин бензилпенициллин

Феноксиметилпенициллин

Полусинтетические:

изоксазолилпенициллины

Оксациллин

аминопенициллины

Ампициллин Амоксициллин

карбоксипенициллины

Карбенициллин Тикарциллин

уреидопенициллины

Азлоциллин Пиперациллин

ингибиторозащищенные пенициллины

Амоксициллин / клавуланат, Ампициллин / сульбактам, Тикарциллин / клавуланат, Пиперациллин / тазобактам.

Родоначальником пенициллинов (и вообще всех β-лактамов) является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 40-х годов. В настоящее время группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов в медицинской практике применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации различных природных АМП или промежуточных продуктов их биосинтеза.

 

 

 

 

 

 

3.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА  ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПЕНИЦИЛЛИНОВ.

 

 

Пенициллины – группа антибиотиков, производные 6- аминопенициллановой кислоты.

Пенициллины первого поколения  – это природные пенициллины. К  ним относятся бензилпенициллин – натрий, бензилпенициллин – калий, бенизилпенициллин – новокаин, бицилин-1, бицилин-5, феноксиметилпеницилин.

Пенициллины первого поколения  теперь не вводят в медицинскую практику, так как они легко инактивируются пенициллиназой и малоактивны.

Значительным достижением  современной химиотерапии является создание полусинтетических пенициллинов второго и третьего поколения  – важных противомикробных средств.

Пенициллины второго поколения  – это полусинтетические антибиотики, молекулы которых содержат аминопенициллятную кислоту, ацилированную синтетическими кислотами, которые не встречаются  в природе. Полусинтетические пенициллины  – это лекарственные средства с широким спектром антибактериального действия, однако некоторые из них разрушаются под действием пенициллиназы.

Создание пенициллинов третьего поколения является важным событием в медицине и фармации. Основной особенностью этих антибиотиков является взаимодействие с бактериальными b-лактамазами и блокирования их. Вследствие этого антимикробная активность намного увеличивается. Они состоят из двух веществ – полусинтетического антибиотика и ингибитора b-лактамаз. К антибиотикам третьего поколения принадлежат аммоксиклав, сультамициллин, тиментин.   

Лекарственные средства природных  и полусинтетических пенициллинов – это белые кристаллические  вещества без запаха, горькие на вкус. Пенициллины – нестойкие  вещества, они легко поддаются  инактивации под действием воды. Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина  гигроскопичны и легко растворяются в воде. Новокаиновая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин малорастворимы в воде.

Несмотря на появление  новых групп противомикробных средств, антибиотические препараты пенициллинового  ряда продолжает занимать значительное место в терапии инфекционных заболеваний. В частности, среди  отечественных препаратов пенициллинов большое распространение приобрели стойкие к гидролизу полусинтетические препараты «Ампициллин» и «Оксациллин». Так, ампициллин, благодаря дополнительной активности по отношению к граммотрицательной флоре, на которую не действует препарат природного происхождения «Бензилпенициллин»,  считается антибиотиком широкого спектра действия, пригодный для употребления при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией. Среди парентеральных форм препаратов пенициллинового ряда бензилпенициллин и теперь часто применяется в медицинской практике. Что касается оксациллина, то по спектру противомикробной активности он подобен  бензилпенициллину, но превосходит его по гидролитической стойкости и поэтому, в отличии от последнего, как и ампициллин, пригоден к пероральному употреблению. 

Специфичность биологической  активности пенициллина прежде всего  обусловлено наличием в его молекуле тиазолидинового  и  b- лактамного  циклов.

Расщепление одного из них  приводит к полной потери  препаратом  активности   относительно  бактерий, которые  не  являются  продуцентами  фермента  b-лактамазы пенициллинов.

Гидролитическая стойкость  пенициллинов главным образом зависит  от нуклеофильности атома кислорода  экзоциклической амидной структуры  и существенно повышается при  введении в молекулу электроакцепторных заместителей.

В   результате   гидролиза   пенициллинов    раскрывается b-лактамное кольцо и образуется относительно стойкая пенициллоиновая кислота, которая отвечает  за  аллергические реакции на  пенициллин. При благоприятных условиях, например в присутствии щелочей,  кислот или нагревания, наблюдается дальнейшее расщепление пеницилоиновой кислоты. Продуктами гидролитического расщепления пенициллинов являются, главным образом, два соединения: пеницилламин и пенилоальдегид, однако они образуются не сразу, а через ряд промежуточных продуктов.

Введение в молекулу 6-АПК  остатков аминофенилуксусной и 5–метил–3–фенилизоксазо–4-карбоновой кислот позволило получить относительно стойкие к гидролитическому расщеплению  препараты «Ампициллин» и «Оксациллин».

Их продуцируют в виде солей – натрия или калия (бензилпенициллин), новокаина или N, N–дибензилэтилендиаминовой соли (бензилпеницилин) – бициллина–1, кислоты или тригидрата     (ампициллин)  разного дозирования   в виде  быстрорастворимого  стерильного порошка во флаконах  или  таблеток (ампициллин, оксациллин), гранул для  изготовления  суспензий (ампициллин) и  др.

 

 

4 . ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И ФИЗИКО – ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

 

 В основе строения пенициллинов лежит 6 -АПК, которая представляет собой гетероциклическую систему, состоящую из 2 конденсированных колец: четырехчленного - β-лактамного (В) и пятичленного — тиазолидинового (А) (рис. 1). 6 -AПК является дипептидом, состоящим из L-цистеина и L-валина. 

Рис.1. Общая  формула пенициллинов

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного  остатка в аминогруппе 6 -АПК.

Пенициллины представляют собой  белые или почти белые кристаллические  порошки. Пенициллины со свободной  карбоксильной группой в 3-м поколении (например, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) мало растворимы в воде. Соли щелочных металлов (натриевая и калиевая соли бензилпенициллина, натриевые соли оксациллина, ампициллина, динатриевая соль карбенмциллина) легко растворимы в воде; соли органических оснований (новокаиновая соль бензилпенициллина) мало растворимы в воде.

Соли бензилпенициллина  неустойчивы в растворах и  разрушаются при приеме внутрь (в  кислой среде), феноксиметилпенициллин более устойчив в кислой среде  и может применяться внутрь в  виде таблеток.

 Зависимость между  химическим строением и биологическим  действием пенициллинов представлена  на рис. 2.

Рис. 2. Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов. 
1 - характер радикала определяет степень связывания пенициллина белками; 2 - заместитель в о-положении фенильного радикала влияет на устойчивость к пенициллиназе; 3 - характер связи фенильного радикала с метиленовой группой определяет кислотоустойчивость пенициллинов; 4 - заместитель атома водорода в метиленовой группе определяет спектр действия пенициллина; 5 - расщепление β-лактамной связи приводит к исчезновению свойств антибиотика и появлению аллергического действия; 6 - заместитель в карбоксильной группе дает возможность получения солевых форм пенициллинов; п - пенициллиназа расщепляет β-лактамное ядро; а - амидаза расщепляет амидную связь.

 

4.1. Реакции подлинности

 

Наиболее лабильной частью молекулы пенициллина является β-лактамное  кольцо, которое подвергается гидролитическому расщеплению под действием щелочей, кислот, фермента пенициллиназы с  потерей биологической активности (рис. 3). Реакция щелочного гидролиза  пенициллинов используется в гидроксамовой  реакции, в количественном йодометрическом  определении пенициллинов.

Рис. 3. Щелочи и пениниллиназа  гидролизуют β-лактамное кольцо с образованием неактивной пенициллоиновой  кислоты.

 

 

 

 

4.1.1. Гидроксамовая реакция

 

Гидроксамовая реакция основана на наличии β-лактамного кольца в молекуле пенициллина. При  взаимодействии пенициллинов со щелочным раствором гидроксиламина гидрохлорида происходит реакция гидроксиламинолиза с образованием гидроксамовой кислоты, которая после подкисления образует окрашенные комплексные соли с солями тяжелых металлов: с солями железа (Ш) фиолетового цвета раствор  гидроксамата железа (III) и зеленого цвета осадок гидроксамата меди (II) рис. 4)

Рис.4. Гидроксамовая  реакция

4.1.2. Пенилловая и пеницилленовая кислоты

Под действием кислот пенициллины  инактивируются с образованием пенилловой (при рН 2,0) и пеницилленовой (при  рН 5,0) кислот. В обоих случаях  на 1-м этапе расщепляется β-лактамный  цикл с образованием пенициллоиновой  кислоты. Затем происходит конденсация  карбоксильной или амидной группы с гидроксильной группой ацильного  радикала (рис. 5).

Рис. 5. Образование пенилловой и пенициленовой кислот.

 

4.1.3. Реакция с реактивом Марки

 

Пенициллины с реактивом  Марки (раствор формалина в концентрированной  серной кислоте) образуют окрашенные продукты. Наиболее характерной эта реакция  является для феноксиметилпенициллина (красное окрашивание при комнатной  температуре и углубление окраски  при нагревании). Реакция протекает  за счет феноксиуксусной кислоты, которая  образуется из феноксиметилпенициллина при действии концентрированной серной кислоты.

Фенол с реактивом Марки  образует ауриновый краситель красного цвета. Ампициллин и амоксициллин за счет остатка аминокислоты в ацильной части молекулы дают реакцию с  нингидрином и солями меди (II) (с  реактивом Фединга или раствором  меди сульфата).

Таблица 1

Аналитические эффекты реакций  пенициллинов с реактивом Марки  и

хромотроповой кислотой

Вещество	Окраска продуктов реакции
		реактив Марки	хромотроповая кислота
БП (все соли) ФМП КЦ АМП АМО	красновато-коричневая красная желтовато-коричневая тёмно-жёлтая тёмно-жёлтая	жёлто-коричневая сине-фиолетовая фиолетовая

 

 

4.2. Испытания на чистоту