Персистирующие инфекции

  В теле человека постоянно присутствует не менее 150 видов бактерий, причем некоторые из них представляют постоянную угрозу: от практически здоровых людей можно выделить микоплазмы , возбудителей дизентерии, столбняка, брюшного тифа, туберкулеза и т. д. В подобных случаях размножение патогенных микроорганизмов находится под жестким контролем защитных систем макроорганизма и антагонистических отношений самих микроорганизмов в условиях эубиоза. При этом в арсенале средств патогенных микроорганизмов имеются механизмы, способствующие развитию мирного сосуществования с организмом хозяина. Известно, что некоторые патогенные микроорганизмы обладают способностью снижать или вообще прекращать воспалительный процесс, исходно направленный на их уничтожение, но повреждающий и собственные ткани макроорганизма.

  Неудачи последних лет в борьбе с возбудителями инфекционных болезней заставляют серьезно задуматься о причинах, обесценивающих усилия человечества по созданию «мира без эпидемий». Почему это происходит? Лишь очень немногие из микроорганизмов (приблизительно 1/30000 часть) представляют угрозу для людей. По-видимому, они должны обладать какими-то существенными отличиями, определяющими способность вызывать болезнь или даже смерть своих жертв.

Болезнь является обязательным спутником жизни ее эволюции и развивается в соответствии с усложнением функции и структуры живых существ. То есть если болезнь рассматривать не только с узко антропоцентрической точки зрения, то болеют на всех этажах эволюционной лестницы — начиная с наиболее простых форм жизни: вирусов, бактерий, амеб. Вместе с тем микроорганизмы не знают смерти как разделения пространства и времени. Бактерии, размножаясь делением, и вирусы, реплицируясь с использованием ферментативного аппарата клеток хозяина, фактически являются бессмертными. Поэтому смерть или болезнь как факторы биологической эволюции значимы только для их жертв, то есть для их хозяев. А сами они существуют, в нашем понимании, вне времени.

  Первичным и основным звеном развития инфекционной болезни является повреждение. В наиболее общем смысле повреждение живого тела на любом уровне (молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, организменном, популяционном) представляет такое изменение его строения и функции, которое не способствует, а мешает существованию и жизни организма в окружающей среде.

  Повреждение макроорганизма при инфекционном процессе начинается с изменения строения и свойств различных молекул в клетках тканей, в которых размножаются микроорганизмы, при этом клетки могут погибать. Повреждение на уровне отдельных клеток и тканей у многоклеточных практически всегда проявляется на организменном уровне. Например, вирус полиомиелита внедряется в нервные клетки передних рогов спинного мозга и размножается в них. В результате гибели этих клеток развивается повреждение моторных центров передних рогов с параличами и атрофией скелетной мускулатуры и другими проявлениями болезни.

В то же время развитие, течение  и исход болезни в значительной степени, кроме процессов повреждения, определяются реактивными процессами. В самой общей форме реактивность есть способность организма как  целого отвечать изменением жизнедеятельности  на воздействие окружающей среды. По своей сути термин «реактивность» означает механизм устойчивости (резистентности) и приспособления организма к  вредным влияниям среды.

  Реактивность микроорганизмов, закрепляясь естественным отбором миллиарды лет, носит не простой характер, хотя их самих нередко в литературе называют примитивными формами жизни. Правильнее их называть более древними формами жизни. Бактерии способны замедлять воспаление, противодействовать хемотаксису фагоцитов, предотвращать иммунную реакцию и делать еще многое другое, что повышает их устойчивость к защитным и агрессивным факторам среды макроорганизма.

  Чем сложнее организован организм, тем большим арсеналом средств активного реагирования на повреждение он располагает. У многоклеточных таким арсеналом противодействия микроорганизмам стала система иммунитета. Термином «иммунитет» и его синонимами (невосприимчивость, толерантность, устойчивость, резистентность, неуязвимость и др.) обозначают способность живых существ противостоять агрессии со стороны представителей других, не только биологических, видов. Классификация явлений невосприимчивости (по механизмам их защитного действия) позволяет выделить конституциональные, фагоцитарные и лимфоидные факторы, образующие взаимодополняющие защитные системы. Однако, даже действуя скоординированно, все системы иммунной защиты нередко оказываются не в состоянии предотвратить развитие болезни у макроорганизма. При инфекционном процессе это вызвано тем, что два организма, способные как к повреждению, так и к реактивным ответам, вступают в особую биотическую связь, при которой повреждается один из них. Так, для вируса, проникшего в клетку, болезнью будет неспособность синтезировать макромолекулы, собирающиеся в вирусную частицу. У многоклеточных организмов такую болезнь вируса может вызвать, например, программируемая гибель клеток (апоптоз), инфицированных этим вирусом. Повреждение размножившегося в клетках хозяина инфекционного патогена способны вызывать антитела и система комплемента. В этом случае причиной болезни патогена будут нейтрализация и опсонизация, лизис инфицированных клеток, усиление воспалительного и иммунного ответов на него хозяина. Макроорганизм в этой биотической связи выступает как хозяин, микроорганизм — как паразит. Их взаимодействие носит антагонистический характер и называется инфекционным процессом (от лат. infecto — вносить нечто вредное, заражать).

  Результат повреждения клеток — высвобождение энергии в окружающую среду. Поэтому паразитическое существование и его воздействие на структуры клеток хозяина создает микроорганизму много преимуществ: он получает ряд метаболитов без значительных энергетических затрат со своей стороны, а также использует территорию для обитания и размножения. Поэтому не может быть паразитизма без повреждения хозяина!!! Из этого же следует вывод: повреждение хозяина, которое мы наблюдаем, может быть результатом паразитизма и развивающегося при этом патологического процесса. Даже при отсутствии на данный момент клинических проявлений заболевания. Поэтому если взглянуть на проблему с эволюционной точки зрения, то переход к паразитизму для микроорганизма — это, безусловно, успех. Болезнь же хозяина — оборотная сторона этого успеха.

  Патогенность — это способность некоторых микроорганизмов (патогенов) вызывать болезнь. Однако любая болезнь, в том числе и инфекционная, — это свойство живого организма. Поэтому патогенность — не столько  свойство микроорганизма, но и функция организма хозяина, иммунный статус которого «разрешает» или «может разрешить» тот или иной патогенез инфекции. Вирулентность — термин, определяющий меру патогенности.

Чем более микроорганизм  патогенен, тем большие повреждения  и нарушения он вызывает у макроорганизма. Чем организм хозяина менее способен предотвратить эти нарушения, тем тяжелее протекает инфекция, тем выраженнее проявления болезни. Адаптировать микроорганизм к организму того или иного вида животного — значит, сделать данный микроорганизм для него патогенным. Однако известны так называемые авирулентные, или апатогенные, штаммы возбудителей инфекций (например, их вакцинные штаммы), способные размножаться в организме животного или человека, не причиняя ему вреда. Это явление можно рассматривать как взаимную адаптацию микро- и макроорганизма. Именно этот механизм лежит в основе уникального метода адаптации и приспособления макроорганизма к инфекциям при вакцинопрофилактике заболеваний.

  Другой сложный феномен взаимной адаптации макро- и микроорганизма — это носительство инфекции. Его можно рассматривать как одну из форм паразитизма, отражающую возможность выживания и сохранения тех паразитов, которые не приводят к гибели своих естественных хозяев.

  Считается, что современной науке известно всего лишь от 1 до 3 % микроорганизмов, населяющих нашу планету. Соответственно от 97 до 99 % обитателей невидимого простым глазом мира нам неизвестны в том смысле, что мы еще не научились их распознавать. Учитывая разнообразие условий существования микроорганизмов, можно прийти к выводу о наличии нескольких стратегий паразитизма, зависящих от типа взаимодействия макро- и микроорганизма. К ним относят следующие:

1. Непродолжительный тип: 

— острая инфекция;

— инаппарантная инфекция (бессимптомная инфекция с непродолжительным пребыванием вируса в организме, о чем мы узнаем по сероконверсии специфических антител в сыворотке).

2. Длительное пребывание  инфекта в организме — хроническая инфекция (персистенция):

— латентное течение —  ремиссия заболевания (отсутствие клинической  симптоматики и активности инфекции);

— острое течение — первичная  инфекция/рецидив заболевания (активность инфекционного процесса с клиническими проявлениями заболевания).

Следует думать, что патогенность (вирулентность), которая характеризуется  быстрым инкубационным периодом и непродолжительной болезнью, завершающейся смертью или выздоровлением, — это только проявление определенной стратегии паразитизма, когда продолжительность инфекционного процесса лимитируется иммунной системой хозяина (вернее, эволюционно сложившейся для данного биологического вида нормой иммунного ответа). Продолжительность болезни при длительном взаимодействии хозяина и паразита будет ограничена продолжительностью его жизни и даже продолжительностью жизни его вида. В этих случаях предполагается длительное, возможно, на протяжении всей жизни хозяина, симбиотическое существование макро- и микроорганизма с возможной активацией паразита и развитием заболевания хозяина. В этих случаях говорят о персистирующем течении инфекционного процесса. Патологический процесс при этом длительный, его течение сопровождается обострениями и ремиссиями с нарастающими структурными органными нарушениями.

  Персистенция (лат. persisto — постоянно пребывать, оставаться, длительное существование, присутствие) — длительное пребывание инфекта в организме животных и человека либо без клинических патологических проявлений (латентное течение, ремиссия инфекционного процесса), либо способных при определенных условиях (иммунный дисбаланс и иммунная недостаточность различной этиологии — стресс, переохлаждение, интеркуррентная инфекция, обстрение хронического заболевания и т.д.) к активации с исходом в заболевание (активное течение, обострение инфекционного процесса). В механизме развития и активации персистирующей инфекции значительная роль отводится блокированию процессов апоптоза клеток хозяина.

  Латентная инфекция — это бессимптомная персистенция вируса, не сопровождающаяся его выделением в окружающую среду. При латентной инфекции вирус не удается обнаружить с помощью диагностических приемов в связи с тем, что он находится в дефектной форме или интегрирован в геном клетки. При этом, вероятнее всего, происходит размножение и накопление вирусов. Но даже при латентном течении инфекции, находясь неузнанным внутри клетки, патоген, будучи антигеном, способствует иммунному дисбалансу с активацией, а в последующем — и с возможной супрессией функций систем защиты. Кроме того, инфекционный агент может персистировать в неполностью собранном виде (в виде субвирусных частиц), поэтому дигностика латентных инфекций очень сложна. Под влиянием внешних воздействий вирус может выходить, проявляя себя клинически. Сегодня этот процесс изучен недостаточно и ему практически не уделяется внимание, а значит, не придается значение. Более того, считается, что при латентном течении инфекции, поскольку не наблюдается проявлений заболевания, инфицированный здоров, и никаких терапевтических действий не требуется. Например, главенствует концепция, что пораженные герпесвирусами 80 % человеческой популяции при отсутствии клинических проявлений здоровы. Да, нет проявлений острой инфекции. Но при этом не учитываются длительно прогрессирующий хронический процесс, вызываемый нахождением антигенов в клетках человека, и развитие уже соматической патологии.

При персистентных вирусных инфекциях патоген воспроизводимо и продолжительно выделяется из организма  хозяина в течение значительно  большего, чем при обычной инфекции, периода. Латентные инфекции — своеобразная форма взаимоотношений инфекционного фактора, клетки и организма, при которой все известные нам защитные факторы оказываются не в состоянии полностью ликвидировать инфекцию, в то время как паразит, длительно персистируя в организме, может какое-то время не вызывать значительной деструкции клеток, но при этом возможны, при определенных условиях, активация и развитие повреждающего эффекта.

  Состояние персистентности или латентности может быть также естественным следствием заражения нормального хозяина некоторыми вирусами. При персистентной или латентной инфекции организм может быть резервуаром для дальнейшего распространения вируса. Многие хронические инфекции, вызываемые вирусами, развиваются в результате иммуносупрессии. Персистенция представляет собою уникальную модель совместной эволюции вирусов и клеток хозяина. Эти культуры представляют собой источник вирусных мутантов и мутантов клеток хозяина.

  В группу патогенов, способных к персистирующему течению, относят возбудителей инфекции, в большей части обладающих свойствами внутриклеточного существования в макрорганизме. Это некоторые бактерии (хламидии, микоплазмы, хеликобактер и др.), но главным образом — вирусы (группа герпесвирусов, гепатита, ВИЧ и многие другие), токсоплазмы и др. Вызываемый ими инфекционный процесс развивается медленно, возбудитель стремится быть не узнанным иммунной системой и сохранить себя в человеческих популяциях, интегрируясь с геномом человека (ретровирусы, герпесвирусы, вирус гепатита В, С, хламидии, микоплазмы, токсоплазмы и др.), либо как плазменное образование. Продолжительность таких инфекционных процессов не лимитируется иммунной системой хозяина. Эпидемическая цепочка ограничивается лишь количеством человеческих особей в популяции, поэтому распространение некоторых паразитических микроорганизмов приобрело характер пандемии (ВИЧ, вирус гепатита В, некоторые виды вирусов герпеса, хламидии, микоплазмы).

  Если бы все вирусы были высоковирулентны, то создавался бы биологический тупик, связанный с гибелью хозяев. Существует мнение, что высоковирулентные вирусы нужны для размножения, а латентные — для сохранения. Считается, что одним из главных отличий течения инфекционного процесса, вызываемого персистирующими инфекциями, от острых является вариационная вирулентность. Так, если для острых внутриклеточных (грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, корь, энтеровирусы) и внеклеточных (стафило- и стрептококки, клебсиелла, протей и т.д.) инфекций чаще характерно острое проявление заболевания, то персистирующая инфекция наряду с возможным острым периодом патологического процесса имеет большую вероятность хронического течения с периодами латенции (ремиссии) и, в случаях иммуно скомпрометированности хозяина, активации (обострения). При этом вирусы эволюционируют в сторону равновесия между вирусным и человеческим геномами. Именно хронический инфекционно-иммунный воспалительный процесс, вызываемый персистирующими инфекциями, способный приводить к структурным, морфологическим, метаболическим и другим сдвигам в органах и системах организма хозяина, является предпосылкой и основанием формирования соматической патологии. Хронические, персистирующие инфекции протекают длительно и чаще всего заканчиваются неблагоприятно, что связано с поражением различных органов и систем макроорганизма.