Противоопухолевые препараты

ВВЕДЕНИЕ.

Злокачественные опухоли занимают одно из ведущих  место, как причина смертности людей. По официальной статистике в РФ ежегодно умирает от рака сотни тыс. человек. Постоянно растет число больных.

Отличие опухолевой клетки:

1. Бесконтрольный  рост (за исключением гормональнонезависимых)

2. Утрата опухолевой  клеткой специфических свойств  (атипизм) и характерной структуры  (аплазия).

В любом случае не зависимо от причины, рак это заболевание  клеток, т.е. нарушается процесс пролиферации и дифференцировке клеток. В клетке под влиянием неблагоприятных факторов происходят качественные и количественные хромосомные изменения.

Причины злокачественного перерождения клеток различны.

Факторы способствующие:

- канцерогенны (табак, токсины, экология,…),

- гормональные нарушения,

- физические факторы (радиация, облучение,…),

- вирусы (изменяют ДНК клетки→ хромосомы),

- паразиты (ослабление иммунной защиты).

Стрессы способствуют развитию рака.

Злокачественная опухоль:

- прорастают  окружающие ткани, разрушая их.

- метастазирование.

Доброкачественная опухоль:

- окружена капсулой, не разрушает ткани, а раздвигает  и сдавливает их,

- неметастазирует.

Виды злокачественных опухолей:

1. опухоль эпителиальных клеток – рак

2. опухоль соединительной  ткани – саркома

3. заболевание крови – гематобластомы

4. заболевание  лимфатической системы – лимфобластомы.

Противоопухолевые средства (ПОС) (антибластомные) – различные химические соединения, предназначены для химиотерапии опухолей различного характера и локализации.

Недостатки:

1. Малая избирательность  действия в отношении опухолевых клеток (опухолевые клетки настолько более чувствительны к лек. средствам, насколько их скорость деления превосходит скорость деления здоровых клеток).

Препараты одновременно действуют на все быстро делящиеся клетки организма (клетки костного мозга, слизистая ЖКТ, волосяные фолликулы, половые клетки, кожный эпидермис).

2. К ПОС возникает  устойчивость (комбинация).

3. В большинстве  случаев лишь ремиссия, а не  полное выздоровление.

4. Высокая токсичность.

Местные р-ии: раздражающее действие на кожу- зуд, дерматиты, шелушение, некрозы, флебиты, сыпи, угри, фурункулы, выпадение волос, фотосенсибилизация.

Системные р-ии: почти всегда - угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

ЖКТ - тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, изъязвление слизистой оболочки, гастриты, энтероколиты, стоматиты, дисбиоз…

- нефро и  гепатотоксичность (желтуха, циститы,  поражение мочевого пузыря и  мочевыводящей системы);

- кардиотоксичность  , нейротоксичность, нарушение половой функции….

- иммунодепрессивное  действие ( появление различных инфекций- пневмония, грибковые, протозойдные, аутоиммунные заболевания…)

- тератогенное, мутагенное действие.

Чтоб ↓ ПБД ПОС вводят в/а или в опухоль.

Препараты для  устранения ПБД ПОС:

1. Стимуляторы  лейкопоэза (лейкомакс, нейпоген…)

2. Противорвотные (ондрасетрон- зофран, трописетрон- навобан, гранисетрон- китрил).

3. Антидоты антагонистов  фолиевой кислоты (кальция фолинат).

4. Средства подавляющие  остеопороз при метастазировании в кости (бонефокс).

5. Различные  протекторные средства.

 

Для повышения  эффективности (препараты назначают последовательно или одновременно с различным механизмом действия).

При комбинациях  возможно повышение токсичности.

Карбоплатин - алопеция у 25% больных, карбоплатин +паклитаксел – у 86%.

 

СХЕМА КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

 

                                                                                 φ₀ – фаза (покой) – никто не д-ет

Короткий период; синтез                                                          (міп чувствительность

            тубулина                                                                                 к ХТ)

 

Синтез клеточных компо-                                  М-фаза

нентов необходимых для          φ₂ – фаза       митоз

 митоза (= подготовка                                        (деление                                        Синтез клеточных

 к делению)                                                           клетки)                                          компонентов,

                                                                                                           необходимых для

премиотическая                                                           φ₁ – фаза     синтеза ДНК

         фаза                                                                                          (= подготовка к

                                                                                                            синтезу ДНК)

Синтез ДНК                                    

                                                                                                        постмиотическая

                                                                                                                 фаза

                                                                                                       мало чувств-на

                                                                                                мишенью могут быть 

                        Репликация генома                                         регуляторные белки

                Мишенью могут быть топизомеразы

Общие механизмы действия антибластомных средств.

 

Большинство противоопухолевых  средств является цитостатинами, т.е. они различными путями блокируют клеточное деление = могут влиять на разные фазы деления клетки.

Схема клеточного цикла.

- в состоянии  покоя ПОС не действует (чем  быстрее делится, тем более  она подвержена воздействию). ПОС  действует на быстроделящиеся  клетки.

-   γ₂ - фаза – угнетается синтез клеточных компонентов, необходимых для синтеза ДНК.

- S - фаза –  угнетать сам синтез ДНК (↓ ДНК – полимеразы) топоизомеразы.

-   γ₂ - фаза – короткий период , синтез тубулина.

- М - фаза  – нарушается образование веретена  деления (растительные).

- Инактивация,  повреждение ДНК (алкилирующие  средства АС)→ угнетение жизнедеятельности  клетки.

1) ПОС, которые  действуют на определенный цикл  клеточного деления называют циклоспецифическими (антиметаболиты, растительные средства), эффективны при большинстве гематобластом.

2) ПОС нарушают  структуру клетки в любом периоде  деления -циклонеспецифические (алкилирующие средства, АБ, платина, ферменты).

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОС

1. Цитостатики:

- Алкилирующие  средства

- Антиметаболиты

- АБ

- Препараты  растительного происхождения

2. Гормональные  и антигормональные средства.

3. Различные  препараты с противоопухолевой  активностью и вспомогательные  средства.

I. ЦИТОСТАТИКИ.

1. Алкилирующие средства.

Механизм действия этих соединений заключается в том, что они могут образовывать необратимые ковалентные связи между своими алкильными радикалами и различными элементами клетки.

Цитостатическое действие алкилирующих средств.

В первую очередь, связано с алкилированием ДНК  и РНК в результате чего нарушается жизнедеятельность клетки, блокируется ее размножение → гибель.

Алкилирующие  средства в биологических жидкостях  образуют электрофильные ионы (электроакцепторы), которые взаимодействуют с нуклеофильными  (электродонорными) структурами ДНК (гуанин, фосфатные группы, аминосульфгидрильные группы и др.) → ковалентная связь.  Нарушается стабильность и целостность нуклеофильных кислот.

После алкилирования  ДНК наблюдается разрыв цепей  или «сшивка» витков соседних спиралей, что не дает возможности им расходится, нарушается считывание кодов.

Могут алкилироваться ферменты структуры ядра клетки. Действуют  в интерфазе деления клетки.

Высокой чувствительностью  к алкилирующим средствам обладают все быстроделящиеся клетки организма  → ПБД.

Высокая токсичность . токсическое д-е местная (+некрозы на месте введения, отторжение некрозированных масс, нарывы) и системная (кровь, ЖКТ, гонады), дозозависимая.

 

По химическому  строению алкилирующие средства делятся  на несколько групп.

1. Хлорэтиламины (азотистые производные)

 

ЦИКЛОФОСФАМИД (эндоксан, циклофосфан)- широкий спектр. Цитостатическое и ИД - действие. Сам не активен. Приобретает активную форму в печени или опухолевых клетках.

ПК: рак яичников, легкого, молочной железы, лейкемии. Заболевание лимфотической системы, различные виды саркомы, опухоль Вильмса, саркома Юинга (костная опухоль).

Ф.в. Таблетки, ампулы.

ХЛОРАМИБУЦИЛ (лейкеран, хлорбутин) спектр широкий, но сильнее влияет на лимфойдную ткань → лимфобластомы + запущенные случаи рака яичников и молочной железы.

Сильное угнетение  кроветворения в дозах, близких к терапевтическим.

Ф.в. Таблетки 0,002 и 0,005

 

ПРОСПИДИН

ПК: рак гортани, глотки, поражение ВДП и кожи.

Ф.в. Инъекции.

ПБД: переносится лучше других препаратов, не угнетает кровь. Нефротоксичность, неврологические растройства (периферич. нервы), аллергия, суперинфекции.

 

САРКОЛИЗИН

ПК: саркомы (ретикулолимфо-…), миеломная болезнь, опухоль Юнга.

Ифосфамид –  рак яичников.

Мелфалан –  миелома.

2. Производные нитрозомочевины (ингибируют синтез Н.К.)

КАРМУСТИН – инъекции 

ЛОМУСТИН – внутрь

НИМУСТИН – инъекции

ПК: все препараты используются для лечения злокачественных опухолей головного мозга, лимфосистемы. Ломустин - + дыхательная система (рак легкого).

Нимустин - + органы пищеварения (рак прямой кишки).

ПБД: + мочевыделительная система, органы дыхания, ЦНС.

 

3. Производные метансульфоновой кислоты = алкилсульфонаты.

БИСУЛЬФАН (миелосан, милеран) цитостатическое действие на миеломные клетки.

Ф.в. Таблетки

ПК: миелолейкозы, полицитемия.

ПБД: + разнообразные поражения кожи и слизистых оболочек (сыпи, эритема, угри, пигментация, гематомы), зрение, миастении.

 

4. Производные платины

ЦИСПЛАТИН, КАРБОПЛАТИН (цис- изомер).

Ф.в. Инъекции

ПК: рак яичников, шейки матки, эндометрия яичек, мочевого пузыря, опухоли в области головы и шеи.

ПБД:  тромбоцитопения, лейкопения, анемия, часто нефротоксичность (водная нагрузка), ототоксичность, аллергия, водная нагрузка, очень сильная тошнота , рвота.

5. Этиленимины

ТИОТЕПА

Ф.в. Инъекции

ПК: рак молочной железы (истинные опухоли), яичников, мочевого пузыря, истинные опухоли, гематобластомы (различные).

ПБД: очень сильно ↓ кроветворения, лечение под постоянным контролем.

6. Прочие средства

ТРИАЗЕНЫ (нарушает синтез ДНК, РНК, белка, разрушает ДНК)

ПРОКАРБАЗИН- активные метаболиты образуются в результате метаболизма

ПК: опухоли лимфотической системы, полицитемия, миеломная болезнь.

ПБД: + нейротоксичность, иммунодепрессия, суперинфекция, аллергия.

Ф.в. Внутрь.

Аналогичным действием  обладает ДАКАРБАЗИН.

 

2. Антиметаболиты

Эти препараты  имеют структурное сходство с естественными метаболитами опухолевой клетки. Они представляют собой видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов и фолиевой кислоты, вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами , занимают их место, но выполнять их функции не могут. В результате нарушается синтез ДНК, РНК → гибель клетки. Действуют на фазу γ₂ - клеточного цикла.

Некоторые препараты  этой группы обладают выраженным ИД –  действием, что находит применение в медицине.

ПБД: чаще всего 1)↓ кровь; 2) ЖКТ (тошнота, рвота); 3) кожа, язвы, волосы, ногти.

МЕТОТРЕКСАТ – антагонист фолиевой кислоты + ИД.

М.Д.: угнетает дигидрофлат редуктазу.

Ф.в. инъекции, внутрь.

ПК: острые лейкозы, кровь и лимфотическая система, рак молочной , дыхательной системы и др.

ПБД:  + нефротоксичность, фотофобия.

 

МЕРКАПТОПУРИН- антагонист пурина, + ИД

Ф.в. внутрь

М.Д.: ↓включение пурина в полинуклеотиды.

ПК: лейкозы, полицитемия, острые миелолейкозы, рак матки.

Антагонисты пиримидина.

ФТОРУРАЦИЛ (Флуороуроцил) – амп.

ФТОРАФУР (Тегафур) – амп., капс., мазь.

ЦИТАРАБИН (Цитозар) – амп.

ФЛУДАРАБИН (Флудара) – амп.

М.Д.: Фторурацил → активный метаболит, который ↓ фермент тимидилсинтемазу.

ПК: Фторурацил, Фторафур – истинные опухоли- ЖКТ, желудок, поджелудочная железа, толстая кишка, рак молочной железы.

Цитарабин →  лейкемии, сильный ИД.

Флударабин  → лейкозы, лимфомы.

 

3. Антибиотики

Многочисленная  группа АБ различного строения, вырабатываемая стрептомицетами или актиномацетами, обладает цитотоксическим действием. Противоопухолевое действие обусловлено подавлением синтеза нуклеиновых кислот ( ДНК, РНК ).