Противосудорожные средства

Оксазолидиндионы

 

С момента внедрения в клинику троксидона [Lennox, 1945] противосудорожные препараты группы оксазолидиндионов используют при лечении припадков типа абсансов уже более 25 лет. В настоящее время значение этой группы препаратов уменьшилось из-за разработки новых, более эффективных и менее токсических препаратов.

Бензодиазепиновые противосудорожные средства

 

Различные производные бензодиазепина используются в клинике сравнительно недавно. Однако некоторые вещества этой группы завоевали большую популярность в качестве малых транквилизаторов. Многие из бензодиазепипов обладают ценными противосудорожными свойствами. Парентеральное введение диазепама используется как один из лучших методов лечения эпилептического статуса. Принимаемый внутрь нитразепам является в настоящее время наиболее эффективным средством при миоклонических припадках. Более новое производное бензодиазепина -клоназепам - является эффективным противосудорожным средством, и, что примечательно, его считают эффективным при всех формах эпилепсии.

Вальпроевая кислота

 

Химическая формула вальпроевой кислоты известна с 1881 г. Противосудорожные свойства этого вещества были открыты случайно во Франции в 1961 г. во время использования вальпроевой кислоты в качестве растворителя для исследования потенциальных противосудорожных препаратов. Вначале препарат находился в продаже только в Европе, но позже получил более широкое распространение. Полагают, что вальпроат особенно эффективен при абсансах и миоклонических припадках генерализованной эпилепсии, но он может быть полезным и при других типах эпилептических припадков.

 

ХРОНОЛОГИЧЕСКАЯ ТАБЛИЦА

ДАТА	Событие
1861	Открытие Baeyer гидантоинового гетероцикла.
1881	Определение (установление) формулы вальпроевой кислоты.
1908	Biltz синтезировал фенитоин.
1912	Hauptmann вводит в терапевтическую практику фенобарбитал.
1938	Открытие Merrit и Purnam противосудорожного действия фенитоина.
1939	Изучение фенитоина как снотворного средства.
1944	Синтез Spielman троксидона.
1945	Введение в клинику троксидона Lennox.
1949	Bogue, Carrington - синтез примидона.
1949	Toman - способность фенитоина регулировать биоэлектрическую деятельность организма.
1950	Определение химического строения и применения гидантоинов.
1951	Введение в практику сукцинимида как средства от различных форм эпилепсии.
1952	Введение в практику примидона в качестве противосудорожного средства.
1953	Синтезирован карбамазепин (Schindler).
1957	Открытие новых свойств фенитоина.
1959	Синтезирован нитразепам, диазепам.
1961	Обнаружение противосудорожных свойств вальпроевой кислоты.
1962	Применение карбамазепина в качестве противосудорожного средства препарата от болезненного тика.
1963	Применение карбамазепина при некоторых изменениях личности.
1972	Применение карбамазепина при лечении сахарного диабета.

 

Классификация

 

К противосудорожным (противоэпилептическим) средствам относятся синтетические соединения разных химических групп:

производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал, бензобамил, гексамидин);

производные гидантоина (дифенин),

оксазолидиндиона (триметин), сукцинимиды (этосуксимид, пуфемид),

производные иминостильбена (карбамазепин)

бензодиазепиновые препараты (клоназепам и др.).

вальпроевая кислота и ее соли (ацедипрол, или конвулекс, и др.).

В зависимости от химического строения и фармакологических свойств различные противосудорожные (противоэпилептические) препараты проявляют преимущественную активность при разных формах эпилепсии:

при больших судорожных припадках (grand mal) применяют прежде всего фенобарбитал и дифенин; эффективны также гексамидин, карбамазепин, вальпроевая кислота.

при психомоторных эквивалентах используют преимущественно карбамазепин, дифенин, гексамидин, клоназепам;

при малых приступах (petit mal) - триметин, сукцинимиды, бензодиазепины, вальпроевую кислоту.

при эпилептическом статусе используют диазепам (сибазон) внутривенно.

при судорожных реакциях неэпилептической природы используют разные противосудорожные препараты

 

Механизм биологической активности

 

Механизм действия противоэпилептических препаратов изучен недостаточно. Отмечают возможность снижения под влиянием этих препаратов возбудимости нейронов эпилептического очага. В последнее время много внимания уделяется изучению роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств Специальное внимание уделяется при этом у-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в ЦНС [3].

Фенобарбитал

Эффективность фенобарбитала связана, по-видимому, с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. При использовании фенобарбитала может наблюдаться седативное и снотворное действие. Следует учитывать, что у фенобарбитала выражена способность к кумуляции. Кроме того, при длительном применении фенобарбитала к нему развивается лекарственная зависимость [5].

Дифенин

Имеются данные о том, что дифенин способствует активному выведению из нервных клеток ионов натрия, что снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Так, например, отмечена способность дифенина угнетать передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны спинного мозга. Кроме того, дифенин подавляет посттетаническое облегчение в спинном мозге [5].

Хлоракон

Хлоракон обладает выраженной противосудорожной активностью. Угнетает передачу импульсов с пирамидных и сегментарных спинальных путей на мотонейроны спинного мозга [5]..

Триметин

Триметин (триметадион, тридион) является производным оксазолидина. Он угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, снижает лабильность нейронов. На посттетаническое облегчение в сегментарных спинномозговых путях не действует. Не влияет на процесс активного выведения ионов натрия из нейронов, хотя и снижает его интрацеллюлярное содержание.

Таким образом, триметин по своим нейрофармакологическим свойствам существенно отличается от дифенина. Отсутствие единого механизма действия у этих двух препаратов хорошо выявляется и при их испытании на экспериментальных моделях эпилепсии, а также при их клиническом применении.

Так, например, дифенин активно устраняет у животных тоническую фазу судорог при максимальном электрошоке и не изменяет течения судорог, вызванных аналептиком коразолом. Триметин, напротив, мало влияет на судороги при максимальном электрошоке и очень активен при коразоловых судорогах.

Показания к применению этих веществ также свидетельствуют о различиях в их нейротропном действии. Как уже отмечалось, дифенин особенно эффективен при больших судорожных припадках, а триметин - при малых приступах эпилепсии, при которых дифенин не активен (а фенобарбитал может даже ухудшить состояние больного) [5].

Этосуксимид

Препарат угнетает моторные центры коры большого мозга и повышает судорожный порог. Влияния на концентрацию ГАМК в мозге в терапевтических дозах не оказывает [3].

Кармазепин

Механизм действия кармазепина недостаточно точно изучен. Полагают, что он блокирует Na+-каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата), усиливает тормозные (ГАМКергические ) процессы, взаимодействует с центральными адельзиновыми рецепторами [3].

Вальпроаты

Вальпроевая кислота и ее соли (натриевая, кальциевая, магниевая) являются относительно новой группой противоэпилептических средств, впервые вошедших в медицинскую практику в середине 60-х годов. От ранее применявшихся противоэпилептических средств эти препараты отличаются по химической структуре и механизму действия.

По современным представлениям, главным звеном в нейрохимическом механизме действия вальпроатов является их влияние на метаболизм g-ами-номасляной кислоты (ГАМК).

ГАМК - основной эндогенный центральный тормозной медиатор угнетающий пре- и постсинаптические разряды, уменьшающий возбудимость постсинаптических мембран.

Установлено, что при судорожных состояниях снижена функциональная активность ГАМКергической системы. Применение самой ГАМК для повышения активности ГАМКергических процессов неэффективно, так как она не проникает через гематоэнцефалический барьер. Вальпроаты являются ингибиторами фермента ГАМК-трансферазы (ГАМК Т), обусловливающего ферментативный распад и инактивацию ГАМК, и их применение приводит к стабилизации эндогенной ГАМК и повышению ее содержания в тканях мозга, что сопровождается понижением возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга.

Полностью, однако, механизм действия вальпроатов не выяснен. В опытах in vitro и in vivo не обнаружено прямого влияния вальпроатов на нейроны. Возможно, что определенную роль в механизме воздействия этих препаратов играют какие-то длительно действующие активные метаболиты или адаптивные изменения в функциях нейронов [3]..

Ламотриджин

Противосудорожное действие связано со стабилизацией преминаптических нейрональныъ мембран, блокадой вольтаж-зависимых Na+-каналов и предотвращением высвобождения возбуждающих нейрометиаторных аминокислот (главным образом глутама, а также аспартата) [3].

Мидокалм

Мидокалм оказывает сложное влияние на ЦНС: блокирует полисинаптические спинномозговые рефлексы, уменьшает токсичность стрихнина и подавляет вызываемое им повышение рефлекторной возбудимости. Эти свойства мидокалма приближают его к центральным релаксантам (мепротан и др.). Имеются данные, что мидокалм оказывает избирательное угнетающее влияние на каудальную часть ретикулярной формации мозга, что сопровождается уменьшением спастичности. Обладает также центральными н-холинолитическими свойствами. На периферические отделы нервной системы выраженного влияния не оказывает, обладает слабой спазмолитической и сосудорасширяющей активностью [3].

Баклофен

Фармакологические свойства баклофена иные, чем у фенибута и других ноотропных препаратов. Он является агонистом ГАМК-Б-рецепторов, а основное проявление его фармакологической активности - антиспастическое действие. Он угнетает спинальные и висцеральные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение, клонус. Оказывает также анальгезирующее действие [3].

 

Методы получения некоторых препаратов [

БЕНЗОНАЛ

1-Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота

C19H16N2O4

M. в. 336,34

 

Белый кристаллический порошок, горького вкуса, без запаха, почти не растворим в воде, растворим в эфире и хлороформе, трудно - в спирте, т. пл. 134-137°.

Бензонал - оригинальный отечественный препарат. Оказывает противосудрожное действие, не вызывая снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.

Бензонал можно получать взаимодействием бензоилхлорида с натриевой (калиевой) солью фенобарбитала или со свободным фенобарбиталом (I) в пиридиновом растворе.

1. Бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровая кислота (II). Смесь 10,05 кг (43 мол) 99,5% I, 3,4 кг (43 мол) пиридина и 6,05 кг (43 мол) 98% бензоилхлорида нагревают при 120-122° в течение б часов. Затем реакционную массу охлаждают до 60-65°, приливают при перемешивании 25 л безводного бензола и кипятят 15-20 минут. Массу охлаждают до 45-50° и фильтруют от не вошедшего в реакцию фенобарбитала и солянокислого пиридина. Фильтрат оставляют на 48 часов для кристаллизации. Выпавший II отфильтровывают, промывают 5 л бензола и сушат при температуре не выше 35° до постоянного веса.

II в количестве 9,5-9,85 кг размешивают с 38,5 л холодной воды 10-15 минут, полученную суспензию фильтруют и промывают ледяной водой до отсутствия запаха пиридина. Получают 7,28 кг технического II, т. пл. 131-132°

Для получения фармакопейного продукта препарат кристаллизуют из 6,55 л этилового спирта. Получают 5,2 кг кристаллизованного II. Из спиртовых маточных растворов дополнительно выделяют 0,6 кг фармакопейного II.

Общий выход II 5,8 кг (40%), т. пл. 134-137°.

ГЕКСАМИДИН

5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропирпмидин

C12H14N2O2

M. в.218,26

 

Синонимы: примидон, майсолин.

Белый кристаллический порошок, без запаха, практически не растворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в спирте и ацетоне, т. пл. 280-284°.

Гексамидин оказывает противосудорожное действие, в отличие от люминала не вызывая выраженного снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.

Впервые синтез гексамидина (VII) был осуществлен из диэтилового эфира фенилэтилмалоновой кислоты. Омылением эфира едким кали получали калиевую соль фенилэтилмалоновой кислоты, из которой выделяли

фенилэтилмалоновою кислоту. С помощью пятихлористого фосфора, последнюю превращали в хлорангидрид, который с водным раствором аммиака давал гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Циклизация VI в гексамидин (VII) осуществлялась нагреванием VI с формамидом. Более простым является способ, основанный на применении фенилэтилциануксусного эфира (IV), легко получающегося из цианистого бензила (I) конденсацией с угольным эфиром (II) и последующим этилированием продукта конденсации бромистым этилом. VI в этом случае получают амидированием IV аммиаком и превращением образующегося при этом моноамида фенилэтилциануксусной кислоты (V) по Михаэлсу в VI. При циклизации VI с формамидом или муравьиной кислотой образуется VII. Преимуществом этого варианта синтеза является доступность исходных продуктов: цианистого бензила и угольного эфира.

1. Натриевое производное этилового эфира фенилциануксусной кислоты (III). К этилату натрия, приготовленному из 1,15 кг натрия и 3,5 л абсолютного спирта в толуоле, прибавляют 11,55 л безводного толуола, 6,5 кг (55,01 мол) II и 5,86 кг (в пересчете на 100%; 50 мол) I. Температура в массе повышается за счет экзотермического эффекта реакции до 35-40°. Реакционную смесь нагревают до кипения и отгоняют в виде азеотропа с толуолом образующийся во время реакции спирт. Процесс продолжают до отсутствия в погоне спирта (3,5-4 часа), отогнавшуюся смесь спирта с толуолом (~10,5 л) используют в последующих загрузках при получении этилата натрия. Затем отгоняют толуол (~15 л), остаток охлаждают до 20° и передают на следующую операцию для этилирования.