Противосудорожные средства

2. Этиловый эфир фенилэтилциануксусной кислоты (IV). К реакционной массе, полученной от предыдущей операции, прибавляют при перемешивании 12,7 л безводного этилового спирта и через 15-20 минут 6 кг (55 мол) бромистого этила. Смесь в течение часа нагревают до 40° и оставляют при этой температуре на 2 часа, затем в течение часа поднимают температуру до 60° и дополнительно выдерживают в течение 1 часа, после чего кипятят 1,5 часа. Избыток бромистого этила со спиртом отгоняют при 100° в массе в течение 1½-2 часов, остатки спирта отгоняют в вакууме (300-400 мм). Затем массу, охлаждают до 2025°, прибавляют 8,5 л воды, размешивают до растворения образовавшегося бромистого натрия и нейтрализуют соляной кислотой (~2-2,5 л) до рН 6,5-7,0. После отстаивания в течение 8-10 часов верхний слой IV отделяют (9,5 кг), высушивают в течение 3-4 часов с сульфатом натрия и перегоняют при 12-17 мм. Основную фракцию собирают при 148-152°. Первую фракцию от нескольких загрузок дополнительно разгоняют.  Всего получают 9:15 кг (84%) IV, n²⁰_D 1,4960.

3. Амид фенилэтилциануксусной кислоты (V). Через раствор 6 кг (27,6 мол) IV и 12 л безводного (влаги 21%) метанола медленно пропускают сухой аммиак так, чтобы температура не поднималась выше 20-25° и давление не превышало 0,5 атм. Всего расходуется около 7-7,5 кг аммиака. Процесс длится 24 часа. Затем давление снижают до атмосферного и струей воздуха в течение 2-3 часов удаляют из реакционной массы избыток аммиака. Метиловый спирт отгоняют (под конец в вакууме). Образовавшуюся кристаллическую массу фильтруют, отжимают из маточного раствора и направляют на следующую стадию. Из маточного раствора после отгонки спирта выделяют дополнительное количество V. Общий выход 5 кг (96%) V, т. пл. от 116,5 до 120°.

4. Гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Смесь 5 кг (26,6 мол) V и 8,1 кг 92,5-93,5% серной кислоты нагревают 4 часа при 100-105°, затем охлаждают до 40-50° и выливают на 25 кг льда. При температуре не выше 10° массу перемешивают 5-6 часов. Выделившийся VI отсасывают, промывают от сульфатов 10% раствором соды, а затем охлажденной водой, сушат при 60°. Получают 5,4 кг (80,5%) VI, т. пл. 114-118°

5. 5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропиримидин (VII).

а) Конденсация с формамидом. Смесь 8,4 кг формамида и 7,5 кг (31,5 мол) 87% VI нагревают до 190° и через 30 минут добавляют в течение 45-64 минут еще 8,4 кг формамида, нагретого предварительно до 90-110°. Температура реакционной массы при этом не должна быть ниже 190°. Нагревают 6 часов при 200-203°, охлаждают до 100-120° и добавляют 16-17 л воды. Перемешивают 15-20 минут при 100° и фильтруют. Подобную операцию промывки повторяют еще 2-3 раза, добавляя каждый раз 10-12 л воды. (Из промывных вод при стоянии в течение 3-4 дней выкристаллизовывается не вошедший в реакцию VI.) Осадок VII (5,4 кг) перекристаллизовывают из изопропанола (1:25) с добавкой угля. Получают 3,3 кг VII. Из спиртового маточного раствора, а также при экстракции отходов угля нзопропаполом дополнительно получают 0,9 кг VII. Общий выход VII 4,1 кг (60%).

б) Конденсация с муравьиной кислотой. Смесь 2,8 кг (281 мол) 87% муравьиной кислоты и 3,9 кг (170 мол) 89% VI нагревают 5 часов до 190-205° и оставляют при этой температуре на 30 минут. Во время нагревания и выдержки из реакционной массы непрерывно отгоняется вода и часть муравьиной кислоты. Затем приливают постепенно еще 12 кг 87% муравьиной кислоты при 190-205°, выдерживают 30 минут при 200-205°, охлаждают до 170-180° и при перемешивании в течение 1,5 часов приливают 6 л воды. Нагревают до кипения, перемешивают 10-20 минут, VII отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,6 кг VII, который перекристаллизовывают по описанному выше способу. Выход VII с учетом использования маточников и углей 2,29 кг (61,7%).

ХЛОРАКОН

Бензиламид b-хлорпропионовой кислоты

C10H12ClNO

M. в. 197,67

 

Синонимы: бекламид, хибикон

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или блестящие листочки, горького вкуса, слабого запаха, растворим в спирте, хлороформе, трудно растворим в этилацетате, эфире, почти не растворим в воде, т. пл. 90-94° (в пределах 2°).

Хлоракон оказывает противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии, главным образом при больших судорожных припадках и при психомоторном возбуждении.

1. Бензиламид b-хлорпропионовой кислоты (III). К смеси 4,2 кг (39,2 мол) бензиламина (1), 40 л воды и 20 л бензола прибавляют 2,11 кг (50 мол) 95% едкого натра, реакционную массу охлаждают до 7-8° и приливают в течение 5 часов 6 кг (45,7 мол) 97% П, не допуская повышения температуры более чем до 7-8°. Отбирают пробу на конец реакции. Пробу отфильтровывают от осадка, в бензольный слой добавляют II, если при этом осадок не выпадает, - реакция закончена. В противном случае продолжают прибавлять II. После добавления II рН среды должен быть в бензольном слое 7,0, в водном слое - 6,0. Если рН отклоняется в ту или другую сторону, его доводят до нужного значения слабыми растворами соляной кислоты или щелочи. После этого реакционную массу выдерживают 2 часа при 10-12°. Осадок III отфильтровывают, промывают водой (3х6 л) и перекристаллизовывают из 10 л изопропилового спирта с добавкой 0,3 кг угля. Получают 5,546 кг (71,6%) III.

ФЕНАКОН

N-Фенилэтил-b-хлорпропионамид

C11H14ClNO

M. в. 211,7

 

Белые блестящие иголочки горького вкуса, слабого специфического запаха, хорошо растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, этилацетате, эфире, практически не растворимые в воде, т. пл. 60-64°.

Фенакон - оригинальный отечественный препарат, оказывает выраженное противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии.

Синтез фенакона (III) заключается в ацилировании b-фенилэтиламина (I) хлорангидридом b-хлорпропионовой кислоты (II).

N-Фенилэтил-b-хлорпропионамид (III). В охлажденный до 5° раствор 0,9 кг (7,44 мол) I в 2 кг хлористого метилена прибавляют раствор 0,3 кг (7,5 мол) едкого натра в 2,5 л воды. При перемешивании и температуре не выше 10° добавляют 0,956 кг (7,52 мол) II. К концу прибавления рН среды должен быть 7,5-8,0. После дополнительного перемешивания в течение 40-60 минут от реакционной массы отделяют нижний слой, промывают его водой до нейтральной реакции и отгоняют хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из 2 л 70% спирта. Получают 1,22 кг (77,6%) III, т. пл. 60-62°. От спиртового маточного раствора отгоняют спирт, остаток перекристаллизовывают с 18 г угля из 70% спирт Получают дополнительно 0,18 кг III. Таким образом, общий выход III соствляет 1,4 кг (89%).

 

Фармакопейный анализ некоторых препаратов

Бензонал (Benzonalum)

1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота

C19H16N2O4

M. в. 336,34

 

Описание. Белый кристаллический порошок горького вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире, трудно растворим в 95% спирте.

Подлинность. 0,1 г препарата растворяют в 2 мл спирта при нагревании на водяной бане, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 1 каплю раствора едкого натра; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

К 0,2 г препарата прибавляют 10 капель 1% раствора едкого натра. 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия, 0,1 мл раствора сульфата меди и тщательно перемешивают; появляется серо-голубое окрашивание.

Температура плавления 134-137°.

Хлориды. 0,1 г препарата взбалтывают с 25 мл воды в течение 2-3 минут и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,025% в препарате).

Органические примеси. 0,3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор должен быть бесцветным.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до появления синего окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03363 г C₁₉H₁₆N₂O₄, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Высшая разовая доза внутрь 0,3 г.

 Высшая суточная доза внутрь 1,0 г.

Фенобарбитал (Phenobarbitalum)

(Luminalum Люминал)

б-Этил-5-фенилбарбитуровая кислота

C12H12N2O3

M. в. 232,24

 

Описание. Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.

Растворимость. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.

Подлинность. Препарат дает первую реакцию подлинности, указанную в статье «Barbitalum».

0,1 г препарата взбалтывают с 1 мл 1% раствора едкого натра в течение 1-2 минут, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди; мгновенно появляется осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.

Температура плавления 174-178°.

Прозрачность и цветность раствора. 0,25 г препарата растворяют в 5 мл 10% раствора безводного карбоната натрия. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

Хлориды. 0,5 г препарата кипятят в течение 1 минуты с 25 мл воды,. охлаждают и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Фенилбарбитуровая кислота. 5 мл того же фильтрата должны окрашиваться в красновато-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли раствора метилового красного.

Органические примеси. 0,3 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и бензола до синего окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,02322 г C₁₂H₁₂N₂O₃ которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более 101,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.

Высшая разовая доза внутрь 0,2 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,5 г.

Триметин (Trimethinum)

Trimethadionum

3,5,5-Триметилоксазолидиндион-2,4

C6H9NO3

М. в. 143,14

 

Описание. Белый кристаллический порошок со слабым своеобразным запахом и холодящим горьковатым вкусом.

Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, эфире, хлороформе и бензоле.

Подлинность. 0,1 г препарата кипятят с 3-5 мл раствора едкого натра; выделяется метиламин, обнаруживаемый по запаху и по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

К 5 мл раствора препарата (1 : 50) прибавляют 2 мл баритовой воды; образуется белый осадок.

Температура плавления 45-47° (мелкоизмельченный препарат предварительно сушат над концентрированной серной кислотой в течение 24 часов).

Хлориды. 2 г препарата взбалтывают с 20 мл воды и фильтруют. 5 мл полученного фильтрата, разведенные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,01% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Количественное определение. Около 1 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл 95% спирта, прибавляют из бюретки 30 мл 0,5 н. раствора едкого натра, перемешивают и через 15 минут титруют 0,5 н. раствором соляной кислоты (индикатор - тимоловый синий).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,07157 г C₆H₉NO₃ которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре.

 Высшая разовая доза внутрь 0,4 г.

 Высшая суточная доза внутрь 1,2 г.

 

 

 

 

 

7. Таблица препаратов

№ п/п	Структурная формула	Название, синонимы	Систематическое название	Методы получения	Методы анализа	Разное
А. Противосудорожные барбитураты
1.		Фенобарбатал (Phenobarbitalum) Синонимы: Люминал, Adonal, Aephenal, Barbenyl, Barbanal, Barbiphen, Dormiral, Epanal, Femenal, Fenobarbital, Gerdenal, Hypnotal, Lepinal, Luminal, Mephabarbital,	5-Этил-5-фенил-барбитуровая кислота	-	-	-
2.		Бензонал (Benzonalum) Синонимы: Benzobarbitalum, Benzobarbital	1-Бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровая кислота	-	-	-
3.		Бензобамил (Benzobamilum) Синонимы: Benzoylbarbamyl, Benzamyl	5-Бензоил-5-этид-5-изоамил-барбитуровая кислота	-	-	-
4.		Гексамидин (Hexamidinum) Синонимы: Примидон, Desoxyphenobarbitone, Lepimidin, Lespiral, Primidone, Liskantin, Mizodin, Mylepsin, Mysoline, Prilepsin, Primaclone	5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6	-	-	-
Б. Производные гидантиона
5.		Дефинин (Dipheninum) Синонимы дифенилгидантиона и его натиревой соли: Alepsin, Dihydantion, Dilantin sodium,Diphedan, Diphention, epanutin, Eption, Hydantal, Hydantoinal, Phenhydon, Phenytoine, Sodanton, Solantoin, Zeptropil и др.	Смесь 5,5-дифенил-гидантиона и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15)
В. ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛИДИНДИОНА
6.		Триметин (Trimethinum) Синонимы: Absentol, Edion, Epidione, Petidion, Ptimal, Trepal, Tridione, Trimedal, Trimethadione, Troxidon	3,5,5-Триметил-оксазолидиндион-2,4
Г. СУКЦИНИМИДЫ
7.		Этосуксимид (Ethosuximidum) Синонимы: Асамид, Пикнолепсин, Ронтон, Суксилеп, Этомал, Aethosuximxd, Asamid, Ethymal, Etonal, Pemalin, Petimid, и др.	3-Этил-3-метилпирролидин-2,5-дион, или a-этил-a-метил-сукцинимид
8.		Пуфемид (Puphemidum)	3-(пара-Изо-пропоксифенил) сукцинимид
Д. ИМИНОСТИЛЬБЕНЫ
9.		Карбамазепин (Carmazepine) Синонимы: Финлепсин, Зентол, Карбадак, карбапин, Карбатол, Мазепин, Стазепин, Тегретол, Тимонил, Amizepin, Carbadac, Carbapin, Carbatol, Epitol, Finlepsin, и др.	5-карбамоил-5Н-дибенз(b,f)азепин
Е. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
10.		Клоназепам (Clonazepame) Синонимы: Анталепсин, Ривотрил, Antelepsin, Clonazepam, Clonopin, Iktoril, Iktorivil, Ravatril, Ravotril, Rivatril и др.	7-Нитро-2,3-дигидро-5-(орто-хлорфенил)1Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Ж. Вальпроаты (Стимуляторы центральных ГАМКергических процессов)
11.		Ацедипрол (Acediprolum) Синонимы: Апилепсин, Депакин, Конвулекс, Энкорат, Apilepsin, Convulex, Depakene, Depakin, Valproate sodium, Valpron и др.	Натриевая соль 2-пропилвалериа-новой кислоты; натрия вальпроат
З. Ламотриджин (Блокатор центральных возбуждающих нейромедиаторных аминокислот)
12.		Ламотриджин (Lamotrigine) Синонимы: Ламиктал, Lamictal	3,5-Диамино-6-(2,3-дихлор-фенил)-триазин
И. Разные противосудорожные и антиспастические препараты
13.		Хлоракон (Chloraconum) Синонимы: Beclamide, Beclamidum, Benzchorpropamide, Hibicon, Nydrane, Posйdrine и др.	Бензамид b-хлор-пропионовой кислоты, или N-бензил-b-хлорпропионамид
14.		Метиндион (Methindionum)	2-Метиламино-2-этилиндандиона-1,3 гидрохлорид
15.		Фелбамат (Felbamate) Синоним: Felbatol	2-Фенил-1,3-пропандиол дикарбамат
16.		Хлоралгидрат (Chlorali Hydras) Синонимы: Aquachloral, Chloradorm, Chloraldurat, Chloral hydrate, Chloratol, Dormel, Dormiben, Hydral, Lorinal, Noctec, Necoton, Somnos, Sorosil и др.	2,2,2-Трихлор-этандиол-1,1
17.		Мидокалм (Mydocalm) Синонимы: Menopatol, Medoton, Miodom, Mydeton, Pipetopropanone, Tolperison hydrochloride	1-Пиперидино-2-метил-3-пара-толилпропанона-3-гидрохлорид
18.		Баклофен (Baclofen) Синонимы: Лиоресал, Baclon, Gabalon, Lioresal, Spastin	4-Амино-3-(пара-хлорфенил)-масляная кислота
19.		Дантролен (Dantrolene) Синонимы: Дантриум, Dantrolene Sodium, Dantrium	2,4-Имидазоли-ндион,1-[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]-метилен]-амино
20.		Тизанидин (Tizanidine) Синонимы: Сирдалуд, Sirdalud	5-Хлор-4-(2-имидазолин-2-ил-амино)2,1,3-бензотиадиазол