Противовоспалительные средства

Противовоспалительные средства

Лекция

Воспаление – универсальная реакция организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов (бактериального, вирусного, паразитарного, аллергиического, физических и химических агентов). Воспалительные реакции могут быть местными и генерализованными. Воспаление – сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами, которые продуцируются различными клеточными элементами (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Эти клетки секретируют такие биологически активные вещества как простаноиды, лейкотриены, окись азота, ФАТ, гистамин, серотонин, интерлейкины и др.

Основная направленность действия ПВС (схема синтеза простаноидов):

 

 

 

 

 

 

 

1. Ингибирование фосфолипазы А2, участвующей в синтезе Рg, Tx, Lt, ФАТ - стероиды.
2. Ингибирование ЦОГ - НПВС
3. Блокада простаноидных рецепторов – антагонист Tx рецепторов – сулотробан
4. Блокада 5-ЛОГ – зилеутин
5. Блокада Lt рецепторов – зафирлукаст, монтелукаст
6. Блокада рецепторов ФАТ – алпразолам

Для коррекции воспалительного процесса используют фармакологические средства – ПВС.

ПВС разделяют на стероидные и нестероидные.

Стероидные ПВС - глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды делят на:

1. Эндогенные (естественные, природные) – кортизон, гидрокортизон (кортизол).
2. Синтетические

А) не содержащие фтор – преднизолон, метилпреднизолон

Б) содержащие 1 атом фтора – дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон

В) содержащие 2 атома фтора – синафлан (флуоцинолон), флуметазон, будесонид

Для ингаляционного применения – беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат (фликсотид), ингакорт.

В физиологических условиях контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Гипоталамус выделяет кортиколиберин (рилизинг-фактор), который стимулирует переднюю долю гипофиза, что вызывает выработку и высвобождение АКТГ, который в свою очередь влияет на кору надпочечников, что ведет к выработке гидрокортизона. Уровень гидрокортизона влияет на выработку кортиколиберина (механизм отрицательной обратной связи). Уровень ГК в течение суток неравномерен – максимальный в ранние утренние часы и минимален в вечернее и ночное время.

Учитывая физиологический механизм продукции ГК, в мед. практике в ряде случаев применяется препарат кортикотропина (АКТГ) из гипофиза крупного рогатого скота. Оказывает противовоспалительное действие за счет стимуляции коры надпочечников. Применяют при длительном лечении ГК с целью предотвращения атрофии надпочечников.

Механизм действия:

Вызывают образование липокортина из фосфолипидов клеточной мембраны, который ингибирует фермент фофолипазу А2 (показать на схеме), что приводит к нарушению образования арахидоновой кислоты и, соответственно всех конечных продуктов – факторов воспаления.

ГК угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины.

В целом ГК действуют на воспалительный процесс следующим образом:

1. антиальтеративное действие

• стабилизируют клеточные мембраны, за счет чего уменьшают повреждающее действие болезнетворных факторов

• стабилизируют мембраны лизосом
• подавляют активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость капилляров

2. Антиэкссудативное действие

• за счет подавления синтеза PgE2 и кининов
• торможение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления за счет угнетения продукции хемотаксических факторов
• торможение фагоцитарной активности фагоцитов

3. Антипролиферативное действие

• подавляют пролиферацию фибробластов и гистиоцитов
• уменьшают синтез коллагена, что тормозит развитие соединительной ткани.

Фармакокинетика.

Всасывание:

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 0,5-1,5 часа. Пища замедляет скорость, но не изменяет степень всасывания. Для инъекционных форм – сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парэнтеральном введении обладают быстрым иотносительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях вводятся в/в и являются препаратами выбора. При в/м введении макс. эффект через 1-2 часа. Ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже в/м. При в/м – начало через 24-28 часов, максимальный эффект через 4-8 дней, общая продолжительность действия до 4 недель. Запрещено вводить их в/в.

Распределение:

В плазме связаны с белками – транскортином и альбумином. Природные – на 90%, полусинтетические – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая активность полусинтетических ГК.

Метаболизм:

Осуществляется в печени с образованием неактивных метаболитов. Природные метаболизируются быстрее. Фторированные ГК имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Основные фармакодинамические эффекты ГК:

Влияние на белковый обмен:

• угнетение синтеза белка
• усиление процессов катаболизма, особенно в коже, мышечной и костной ткани

- подавлением клеточной пролиферации  и фибропластических процессов.

Влияние на углеводный обмен:

• стимуляция глюконеогенеза в печени за счет утилизации аминокислот
• уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, что ведет к гипергликемии, глюкозурии (контринсулярное действие).

Влияние на жировой обмен:

• перераспределение жировой клетчатки по кушингоидному типу

Влияние на водно-электролитный обмен:

• замедление выделения из организма Na и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев
• усиление выведения К

Оба эти эффекта объединяются понятием – минералокортикоидное действие. В большей степени присущи природным ГК. У фторированных препаратов – отсутствует.

Влияние на обмен Са:

• угнетение всасывания Са в кишечнике
• усиление выхода Са из костной ткани
• усиление почечной экскреции Са

В результате – гипокальциемия и гиперкальциурия. В сочетании с распадом белкового матрикса костей ведет к остеопорозу.

Влияние на ССС:

• повышение чувчтвительности адренорецепторов к катехоламинам, усиление прессорного действия ангиотензина II
• уменьшение проницаемости капилляров
• поддерживают тонус артериол и миокарда

Влияние на кровь:

• лимфоцитопения, моноцитопения, эозинопения, нейтрофильный лейкоцитоз
• стимуляция образования эритроцитов и тромбоцитов.

Показания к применению ГК:

Абсолютным показанием к назначению является острая и хроническая надпочечниковая недостаточность любой этиологии, т.е. заместительная терапия. В данном случае препараты выбора – естественные ГК.

Относительные показания:

Фармакодинамическая терапия:

А) Системная

• противовоспалительная
• - ревматические заболевания – коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит
• - неревматические заболевания – полиартерииты, язвенный колит, множественый склероз и др
• противоаллергическая
• иммунодепрессивная
• противошоковая

б) Местная (используются дифторсодержащие ГК)

• дерматология – псориаз, экзема, дерматиты, красный плоский лишай, эритродермия и др.
• офтальмология – ириты, иридоциклиты, склериты, кератиты, увеиты, конъюнктивиты и др.
• отолярингология – отиты, аллергический и вазомоторный ринит и др.

Кроме того при бронхиальной астме применяются ингаляционные кортикостероиды.

Побочные эффекты:

• минералокортикоидная активность приводит к развитию отеков, повышению АД
• контринсулярное действие ведет к гипергликемии
• влияние на жировой обмен ведет к ожирению по типу «кушингоида»
• замедление регенерации ведет к изьязвлению слизистой ЖКТ
• иммунодепрессивное действие может приводить к возникновению инфекционных осложнений
• психические расстройства
• расстройства менструального цикла
• остеопороз
• влияние на белковый обмен проявляется похуданием конечностей, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, замедлением заживления ран, замедлением роста.

Относительные противопоказания:

• сахарный диабет
• психические заболевания, эпилепсия
• язвенная болезнь желудка и 12-и перстной кишки
• выраженный остеопороз
• тяжелая артериальная гипертензия
• тяжелая сердечная недостаточность

Сравнительная характеристика препаратов:

Преднизолон – синтетический ГК, не содержащий фтора, в 4-3 раза активнее гидрокортизона, в меньшей степени вызывает отеки. Триамцинолон – в 5 раз активнее гидрокортизона. Дексаметазон – в 30 раз. У 1-фторсодержащих есть минимальная минералокортикоидная активность.

Дифторсодержащие ГК более активны, плохо всасываются при местном применении, не проникают через кожу. Применяются в виде мазей, кремов, гелей, лосьонов. Оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют отек, гиперемию, зуд.

ГК для местного применения делят по поколениям:

1 поколение – гидрокортизона ацетат  – слабое действие

2 поколение – преднизолон (деперзолон, дерматон), флуокортолон (ультралан) –  средней силы.

3 поколение – бетаметазон (целестодерм-В), будесонид (апулеин), триамцинолон (фторокорт), флуметазона пивалат (локакортен, лоринден), флуоцинолона ацетонид (синалар, синафлан), флутиказона пропионат (флуцинар) – сильное действие.

4 поколение – клобетазона пропионат (дермовейт), хальцинонид (хальцидерм) – очень сильные.

Главный недостаток – более частое развитие местных нежелательных реакций – снижение сопротивляемости кожи и слизистых, что может приводить к суперинфекции.

Ингаляционные ГК.

Являются в настоящее время наиболее эффективным методом профилактической и поддерживающей терапии бронхиальной астмы. При длительном применении уменьшают гиперреактивность дыхательных путей. Их нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, т.к. их действие развивается медленно, в течение недели, а мах эффект через 6 недель. Практически не вызывают системных побочных эффектов. Низкая системная активность связана с быстрой инактивации в печени и частично в легких. Препараты по силе местного противовоспалительного эффекта можно расположить будесонид = флутиказон > беклометазон > флунизолид > триамцинолон.

В терапии ГК помимо обычных терапевтических режимов назначения используются:

Хронотерапевтический подход – учитывая циркадный физиологический ритм выделение ГК из надпочечников, их целесообразно назначаь в утренние часы, т.к. гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система в это время менее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК, что снижает риск угнетения выделения эндогенных ГК.

Альтернирующая терапия – при длительной курсовой терапии внутрь. Это назначение препарата через день в виде одной дозы, которая в 2 раза больше, которую пациент принимал до этого. Преимущества метода – меньшее подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития инфекционых осложнений, уменьшение задержки роста у детей.

Пульс-терапия – назначение сверхвысоких доз ГК на короткий срок при тяжелых и опасных для жизни заболеваниях.

 

Нестероидные ПВС.

Классификация:

Неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

1. П-е салициловой к-ты – салицилат натрия, ацетилсалициловая кислота (аспирин), салициламид
2. П-е пиразолона – бутадион, анальгин, амидопирин, реопирин
3. П-е антраниловой к-ты – мефенамовая к-та, флуфенамовая к-та
4. П-е индолуксусной к-ты – индометацин (метиндол)
5. П-е фенилуксусной к-ты – диклофенак (вольтарен, ортофен)
6. П-е фенилпропионовой к-ты – ибупрофен (бруфен)
7. П-е нафтилпропионовой к-ты – напроксен
8. П-е оксимов (оксикамов) – пироксикам,

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2:

Мелоксикам, набуметон, целекоксиб

Кроме того, выделяют препараты природного происхождения:

- Биологические препараты 

• - из яда пчёл – апифор, апизартрон, вирапин
• - из яда змей – випраксин, випералгин, випросал
• Солевые препараты – бишофит, вульнузан, полиминерол, поморийская рапа

Так же к противовоспалительным средствам относят так называемые медленно действующие препараты:

П-е хинолина – хингамин (делагил, хлорохин), гидроксихлорихин (плаквенил)

Препараты золота – кризанол, миокризин

Механизм действия НПВС (первые 8 групп плюс избирательные ингибиторы ЦОГ-2)

Общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза Pg из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (показать на схеме).

Pg имеют разнонаправленную биологическую активность:

• являются медиаторами воспалительной реакции – вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов в воспалительный очаг (в основном Pg E2 и PgF2a)
• сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности
• повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (PgE2)