Противовоспалительные средства

В последние годы установлено, что существуют, как минимум 2 изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 образуется в нормальных условиях и контролирует выработку Pg, регулирующих целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов, печеночный кровоток и др. ЦОГ-2 участвует в синтезе Pg при воспалении и в нормальных условиях этот изофермент отсутствует. Таким образом, противовоспалительный эффект обусловлен блокадой ЦОГ-2, а побочные эффекты НПВС – ЦОГ-1. Чем меньше величина соотношения активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2, тем более селективнее препарат по отношению к ЦОГ-2 и тем меньшее количество побочных эффектов будет наблюдаться при его приеме. Данная величина для селективного ингтбитора ЦОГ-2 – мелоксикама составляет 0,8. Некоторые традиционные НПВС также характеризуются высокой избирательностью действия по отношению к ЦОГ-2: для диклофенака показатель – 0,7; напроксена – 0,6; ибупрофена – 15; для сравнения – ацетилсалициловая кислота – 166.

Другие аспекты механизма действия:

• торможение перекисного окисления липидов
• стабилизация мембран лизосом (оба механизма предупреждают повреждение клеточных структур)
• уменьшение образования АТФ (снижение энергообеспечения воспалительной реакции)

Основные фармакодинамические эффекты:

Противовоспалительный эффект:

Подавляют преимущественно фазу экссудации. На фазу пролиферации действуют только наиболее сильнодействующие НПВС – индометацин, диклофенак, фенилбутазон (уменьшается синтез коллагена). На фазу альтерации практически не влияют.

По противовоспалительной активности уступают ГК, т.к. не подавляют синтез Lt, которые также являются факторами воспаления.

Анальгезирующий эффект:

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а так же при головной и зубной боли.

Жаропонижающий эффект:

Действуют только при лихорадке, на нормальную температуру не влияют. Эффект обусловлен снижением продукции PgЕ2, являющимся эндогенным пирогеном.

Антиагрегантный эффект:

В результате ингибирования ЦОГ в тромбоцитах снижается образование эндогенного проагреганта Tx. Наиболее активен в этом плане аспирин – необратимое подавление на 7 дней.

Иммуносупрессивный эффект:

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет вторичный характер – снижая проницаемость капилляров НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Фармакокинетика:

Все НПВС хорошо всасываются в ЖКТ. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые вещества и лекарства. В частности, у новорожденных – билирубин, что может привести к билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом плане салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются в печени, выделяются почками.

Показания к применению:

1. Ревматические заболевания – ревматизм, ревматоидный артрит, и др. артриты, б-нь Бехтерева, с-м Рейтера (при больших коллагенозах малоэффективны)
2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата – остеоартроз, миозит, тендовагинит, травмы
3. Неврологические заболевания – невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго
4. Болевой синдром различной этиологии
5. Лихорадка
6. Профилактика артериальных тромбозов
7. Дисменорея – купирование болевого синдрома связаного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции PgF2a..

Противопоказания:

• эрозивно-язвенное поражение ЖКТ
• выраженные нарушения ф-ции печени и почек
• цитопения
• индивидуальная непереносимость
• беременность

Предупреждения:

• больным с бронхиальной астмой
• больным с гипертензией и сердечной недостаточностью

Побочные эффекты:

I. Со стороны ЖКТ:

• 30-40% - диспепсические расстройства
• 10-20% - эрозии и язвы желудка
• 2-5% - кровотечения и перфорации

В настоящее время выделен специфический синдром – НПВС-гастродуоденопатия. Наибольшую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин, пироксикам.

Методы улучшения переносимости НПВС:

1. Одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ – гастропротекторов, Н2-гистаминоблокаторов, ингибиторов протонной помпы. Специфическая лекарственная профилактика синтетическими аналогами PgE – мизопростол (сайтотек).
2. Изменение тактики применения НПВС – снижение дозы, изменение пути введения, использование пролекарств (сулиндак).
3. Применение селективных НПВС – мелоксикам, набуметон.

II. Со стороны почек:

Вследствие блокады синтеза PgЕ2 и простациклина в почках, вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. В результате – нарушения водно-электролитного баланса, задержка воды, отеки, гипернатриемия, повышение уровня креатинина в сыворотке, повышение АД. Наиболее опасны в этом отношении индометацин и фенилбутазон.

III. Со стороны системы кроветворения:

Наиболее характерны для производных пиразолона. Апластическая анемия и агранулоцитоз.

IV. Коагулопатия – снижение агрегации тромбоцитов и умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения синтеза протромбина в печени – проявляется кровотечениями, чаще из ЖКТ.

V. Гепатотоксичность

VI. Аллергия – сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, аллергический интерстициальный нефрит – чаще при применении п-х пиразолона.

VII. Бронхоспазм – у больных бронхиальной астмой – за счет снижения продукции PgE2 (бронходилататор) и увеличения продукции Lt (бронхоконстрикторы) – аспирин.

VIII. Пролонгация беременности и замедление родов.

Правила назначения и дозирования:

1. Индивидуальный подход
2. Начинать с меньшей дозы
3. Прием осуществлять после еды, а также целесообразнее во время мах выраженности симптомов
4. Монотерапия

Классификация НПВС по противовоспалительной активности:

1. НПВС с выраженной п/воспалительной активностью

Салицилаты, п-е индолуксусной к-ты, фенилуксусной к-ты, пропионовой к-ты, оксикамы, алканоны (набуметон)

2. НПВС со слабой п/воспалительной активностью

п-е антраниловой к-ты, пиразолоны, гетероарилуксусной к-ты (кеторолак)

Характеристика препаратов.

Ацетилсалициловая кислота – пролекарство, в организме разлагается с образованием салициловой кислоты. Аспирин – торговое название, предложенное более века назад фирмой «Байер». Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: в малых дозах (30-325 мг) – тормозит агрегацию тромбоцитов; в средних дозах (1,5-2 г) – анальгетическое и жаропонижающее действие; в больших дозах (4-6 г) – противовоспалительное действие. В количестве более 4 г – урикозурическое действие.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Всасывание улучшается при измельчении таблетки и шипучих таблеток. ГК ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Аспирин ингибирует алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению концентрации этанола в крови. Кофеин усиливает всасывание аспирина в ЖКТ.

Показания:

• препарат выбора для лечения ревматоидного артрита
• в качестве анальгетика и атнипиретика
• в качестве антиагреганта при стенокардии, инфаркте миокарда, транзиторных нарушений мозгового кровообращения

Дифлунизал (долобид) – неацетилированный салицилат. Обладает мощным п/воспалительным и, особенно, анальгезирующим эффектом.

Побочные эффекты салицилатов:

Гастротоксичность – эрозии, желудочные кровотечения – железодефицитная анемия.

Повышенная кровоточивость – снижение агрегации и синтеза протромбина

Реакции гиперчувствительности – кожные сыпи, бронхоспазм

«Салицилизм» – шум в ушах, снижение слуха, головная боль, нарушение зрения, иногда тошнота, рвота. При тяжелой интоксикации – нарушения ЦНС и водно-электролитного баланса (одышка, респираторный алкалоз, затем метаболический ацидоз, полиурия, гипертермия, обезвоживание).

Бутадион (фенилбутазон) – превосходит аспирин по силе п/воспалительного действия. Усиливает выделение из организма мочевой кислоты. Ухудшает почечный кровоток. Также несколько подавляет липооксигеназу и снижает вараженность локальной иммунологической реакции.

Показания: как резервный НПВС, коротким курсом. Наибольший эффект при болезни Бехтерева и подагре. Нельзя применять препарат и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетик или антипиретик в широкой клинической практике.

Побочные эффекты:

• гематологические реакции вследствин угнетения костномозгового кроветворения: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия
• ЖКТ – эрозивно-язвенные поражения, кровотечения,, диарея
• Отеки
• Кожные сыпи, язвенный стоматит
• Увеличение слюнных желез
• Расстойства ЦНС (заторможенность, возбуждение, тремор)
• Гематурия, протеинурия
• Поражения печени
• Кардиотоксичность
• Бронхоспазм

Индометацин (метиндол) – является одним из наиболее мощных НПВС. Главный недостаток – частое развитие нежелательных реакций.

Сулиндак (клинорил) – пролекарство, в печени превращается в активный метаболит, менее токсичен.

Диклофенак натрия (вольтарен, ортофен) – является наиболее широко использующимся НПВС в мире, сочетает высокую, на уровне индометацина, п/воспалительную активность, с хорошей переносимостью при длительном приеме. Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием.

Ибупрофен (бруфен) – по силе п/воспалительного действия уступает многим НПВС, однако у него преобладают аналгезирующее и жаропонижающее действие и поэтому применяют чаще как анальгетик.

Напроксен – сильное анальгетическое и жаропонижающее действие. По п/воспалительной активности превосходит ибупрофен.

Пироксикам – обладает сильным п/воспалительным эффектом, который развивается медленно – в течение 1-2 недель, а мах эффект развивается через2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие, особенно при в/м введении. Нежелательные реакции: высокая гастротоксичность, гематотоксичен (тромбоцитопения, апластическая анемия, снижение уровня гемоглобина), нефротоксичен, вызывает кожные реакции (сыпи, фотодерматит).

 Мелоксикам – представитель нового поколения НПВС – избирательный ингибитор ЦОГ-2. По силе п/воспалительного действия не уступает пироксикаму, напроксену, диклофенаку, плюс реже встречаются побочные эффекты (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, кожные высыпания, головная боль, головокружение. Эрозии ЖКТ – очень редко.

Набуметон – пролекарство из котрого образуется нафтилуксусная к-та – избирательный ингибитор ЦОГ-2.

Целекоксиб – проходит клинические испытания – не влияет на слизистую ЖКТ, не изменяет агрегацию тромбоцитов.

Биопрепараты из яда пчел и змей.

Механизм действия окончательно на установлен. Считается, что эти в-ва оказывают местнораздражающее действие и сами вызывают местную воспалительную реакцию – оказывают рефлекторно-трофическое влияние, возникант аксон-рефлекс и как следствие улучшается микроциркуляция, повышается доставка кислорода и питательных в-в, усиливается миграция макрофагов.

Показаны при болях и воспалении в суставах и мышцах, артритах, радикулитах, трофических язвах.

Солевые ПВС.

Бишофит – MgCl2 * 6H2O с примесями солей натрия, йода, брома, железа и др. Оказывает умеренную противовоспалительную и аналгетическую активность при хронических воспалительных и дистрофических процессах в опорно-двигательном и нервно-мышечном аппарате. Применяется наружно в виде ванночек, мазей, паст. Механизм действия – стимулируется фагоцитоз и за счет высокого осмотического давления – отток жидкости наружу. Применяется в бальнеотерапии, в стоматологии – поликатан. Бишолин – паста; бишаль – мазь.

Медленно действующие препараты.

Применяются при воспалительных и воспалительно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательной системы.

П-е хинолина – хингамин (делагил) – действия на фазу экссудации не оказывает. Обладает выраженным иммунодепрессивным действием (уступает ГК), снижает выработку мукополисахаридов. Используется для лечения ревматоидной патологии, где имеется аутоиммунный компонент.

Препараты золота – кризанол – не влияет на синтез медиаторов воспаления и не является в чистом виде ПВС. Является также иммуносупрессором, действует на фазу пролиферации и используется при лечении ревматоидного артирта, СКВ. Высокотоксичен – нефропатия, дерматит, стоматит и др.