Сердечные гликозиды

План

           Введение

1. Понятие – сердечные гликозиды
2. Классификация сердечный гликозидов
3. Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)
4. Фармакокинетика сердечных гликозидов
5. Фармакологические особенности сердечных гликозидов
6. Принципы назначения сердечных гликозидов
7. Токсическое действие сердечных гликозидов
8. Меры помощи интоксикации сердечными гликозидами
9. Противопоказания к применению сердечных гликозидов

Заключение

Литература

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Cердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

Наиболее часто гликозиды  встречаются у двудольных в семействах лилейных, норичниковых, бобовых, лютиковых, кутровых, астровых, гречишных, розоцветных, крушиновых. Гликозиды могут находиться во всех органах растений. В одном и том же растении они накапливаются в различных органах, например, в ландыше майском они содержатся в листьях, цветках, траве. Иногда в одном органе могут накапливаться гликозиды, различные как по химическому строению, так и по физиологическому действию; например, в листьях наперстянки пурпурной встречаются гликозиды кардиотонического действия и сапонины стероидного ряда. Содержание гликозидов в растениях колеблется от 0,01 до 60-70%.

 

1. Понятие – сердечные гликозиды

 

Сердечные гликозиды по химическому строению напоминают строение желчных кислот, кортизона, витаминов, гормонов, холестерина, которые, являясь естественными метаболитами, на протяжении жизни поддерживают деятельность сердца. 
Гликозиды состоят из двух частей: сахаристой – гликон и несахаристой – агликон – она и определяет фармакологическую активность препарата. 
Особенностью химического строения гликозидов является наличие ненасыщенного пятичленного кольца, за счет которого они могут вступать в реакции с биологически активными веществами. 
При поступлении в организм сердечные гликозиды распределяются неравномерно по органам и тканям. Так в миокарде, где они проявляют свое фармакологическое действие, фиксируется 10% от принятой дозы. 50% - в поперечно-полосатых мышцах, где они не оказывают никакого фармакологического эффекта. 
Гликозиды вступают в прочную длительную связь  с белками сыворотки крови (альбуминами). Насыщение альбуминовой фракции идет медленно, поэтому существуют разные методы дигитализации, то есть насыщения белковой фракции сердечными гликозидами. 
Способность гликозидов хорошо связываться с белками сыворотки крови приводит к развитию материальной кумуляции. Также в основе материальной кумуляции лежит особенность химического строения сахаристой части – гликона, так как ее строение неадекватно для физиологических компонентов организма, в котором нет готовых структур, способных разрушать эту часть, что и способствует задержке сердечных гликозидов в организме. При применении возникает и функциональная кумуляция. К ее развитию приводит суммация следовых потенциалов действия, которые остаются в миокарде предсердий после применения сердечных гликозидов. Таким образом, к кумуляции приводит:

1. Прочная связь гликозидов с белками сыворотки крови.
2. Необычное строение гликона.
3. Суммация следовых потенциалов.

 

 

2. Классификация сердечный гликозидов

 

Сердечные гликозиды подразделяют на три группы:

1.Длительного действия  с выраженными кумулятивными  свойствами:

• наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea)-Дигистон,кордигит
• наперстянки ржавой (Digitalis ferniginea) – диагелан-нео

2.Средней продолжительности  действия и средним кумулятивным  эффектом препараты:

• наперстянки шерстяной(Digitalis lanata) –дигоксид, целанид, лантозид,медилазид
• горицвета весеннего (Adonis vemalis)– адонизид,настой травы
• желтушника рассеянного( Erysimum diffusum)- кардиовален

3.Быстрого и непродолжительного  действия с незначительной кумуляцией  препараты:

строфанта(Strophanthus) – строфонин К(комбе)

• ландыша майского (Convallaria majalis)–коргликон,настойка ландыша
• морского лука(Seillamarina) - мепросцилларин

 

 

3. Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

Практически всем сердечным  гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

I. Систолическое действие  сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено  их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется  тем, что при введении сердечных  гликозидов больным с сердечной  недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

Таким образом, при использовании  терапевтических доз сердечных  гликозидов усиленные систематические  сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими  восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных  гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных  гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему  сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

В результате замедляется  проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта  удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах  сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что  под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря  работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

У здорового человека под  влиянием терапевтических доз сердечных  гликозидов описанных изменений  не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются  лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических  поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При  указанных состояниях возникает  сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

- прежде всего, уменьшается  венозный застой, что способствует  рассасыванию отеков;

- восстанавливаются нарушенные  функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. );

- происходит увеличение  диуреза в результате уменьшения  реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

- уменьшается объем циркулирующей  крови.

В итоге облегчаются условия  работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению  газообмена. Улучшается доставка кислорода  тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это  ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального  давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

 

 

4. Фармакокинетика сердечных гликозидов

 

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

- строфантин практически не всасывается из кишечника;

- дигоксин и целанид всасывается на 30%;

- дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

- полярные сердечные гликозиды  вводят только парентерально;

- неполярные сердечные  гликозиды назначают внутрь;

- относительно полярные - энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты  этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать  в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны  с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при  наличии в крови эндогенных (свободные  жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др. ) средств.

Полярные сердечные гликозиды  не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных  гликозидов поступает почти во все  ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются  в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется  высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

Длительность эффекта  препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в  основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

За сутки из организма  элиминирует не вся доза сердечного гликозида:

- строфантина и конваллятоксина - 45-60%;

- дигоксина и целанида - 30-33%;

- дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

Большая часть введенной  дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что  и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных  введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.