Шпаргалка по "Истории медицины"

50. ОБРАЗОВАНИЕ СОЛЕЙ АММОНИЯ.Экскреция аммиака с мочой в норме невелика — около 0,5 г в сутки. Но она в несколько раз повышается при ацидозе, т. е. при увеличении содержания кислот в организме. Аммиак в почках образуется главным образом за счет амидной группы глутамина. Глутамин гидролизуется   активируемой фосфатом глутаминазой, имеющейся в клетках эпителия канальцев почки. Часть аммиака (примерно 30%) образуется другим путем — в результате непрямого дезаминирования аминокислот. Образующийся аммиак нейтрализует кислоты: NH3 + Н+ → NH4+. Неионизированные аммиак и кислоты в клетках находятся в равновесии с их ионизированными формами. Через клеточные мембраны проникают преимущественно неионизированные аммиак и кислоты, и в просвете почечного канальца (т. е. уже в моче) аммиак акцептирует протон кислоты, образуя аммонийную соль, которая выводится из организма. Экскреция аммиака почками служит для выведения именно кислот, а не азота, на что указывает значительная скорость экскреции при   ацидозе,   малая — при   нормальной   кислотности межклеточной  жидкости   и   крови,   и отсутствие  экскреции аммиака при алкалозе. Одновременно этот процесс обеспечивает сохранение организмом ионов Na+, которые в отсутствие ионов аммония выводились бы с анионами кислот. Потеря таких количеств Na+, которые необходимы для выведения кислот при ацидозе, могла бы вызвать снижение осмотического давления межклеточной жидкости и крови, а вследствие этого уменьшение объема межклеточной жидкости, т. е. обезвоживание тканей.

51. Наиболее значительные количества  аммиака обезвреживаются в печени  путём СИНТЕЗА МОЧЕВИНЫ. В первой реакции процесса аммиак связывается с диоксидом углерода с образованием карбамоилфосфата, при этом затрачиваются 2 молекулы АТФ. Реакция происходит в митохондриях гепатоцитов под действием фермента карбамоилфос-фатсинтетазы I. Карбамоилфосфатсинтетаза II локализована в цитозоле клеток всех тканей и участвует в синтезе гшримидиновых нуклеотидов. Карбамоилфосфат затем включается в орнитиновый цикл и используется для синтеза мочевины.

"ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ", ИЛИ "ЦИКЛ КРЕБСА-ГЕНЗЕЛЕЙТА".

1.Реакции синтеза мочевины:Мочевина (карбамид) - полный амид угольной  кислоты - содержит 2 атома азота.  Источником одного из них является  аммиак, который в печени связывается  с диоксидом углерода с образованием  карбамоилфосфата под действием  карбамоилфосфатсинтетазы I . Далее  под действием орнитинкарбамоилтрансферазы  карбамоильная группа карбамоилфосфата  переносится на α-аминокислоту  орнитин, и образуется другая  α-аминокислота – цитруллин. В  следующей реакции аргининосукцинатсинтетаза  связывает цитруллин с аспартатом  и образует аргининосукцинат . Этот  фермент нуждается в ионах  Mg2+. В Аспартат - источник второго  атома азота мочевины. Далее фермент  аргининосукцинатлиаза расщепляет  аргининосукцинат на аргинин  и фумарат, при этом аминогруппа  аспартата оказывается в молекуле  аргинина. Аргинин подвергается  гидролизу под действием аргиназы, при этом образуются орнитин  и мочевина. Кофакторами аргиназы  являются ионы Са2+ или Мn2+. Первые  две реакции процесса происходят  в митохондриях гепатоцитов. Затем  цитруллин, являющийся продуктом  этих реакций, транспортируется  в цитозоль, где и осуществляются  дальнейшие превращения. Аммиак, используемый карбамоилфосфатсинтетазой  I, поставляется в печень с кровью  ворот-вены. Роль других источников, в том числе гсительного дезаминирования  глутаминовой эты в печени, существенно  меньше. Аспартат, необходимый для  синтеза аргининокцината, образуется  в печени путём трансаминирования  аланина с оксалоацетатом. Алании  поступает главным образом из  мышц и клеток кишечника. Источником  оксалоацетата, необходимого для  этой реакции, можно считать  превращение фумарата, образующегося  в реакциях орнитинового цикла.  Фумарат в результате двух  реакций цитратного цикла превращается  в оксалоацетат, из которого путём  трансаминирования образуется аспартат. Таким образом, с орнитиновым  циклом сопряжён цикл регенерации  аспартата из фумарата. Пиру ват,  образующийся в этом цикле  из аланина, используется для  глюконеогенеза. Ещё одним источником  аспартата для орнитинового цикла  является Трансаминирование глутамата  с оксалоацетатом.

2. Энергетический баланс процесса. В реакциях орнитинового цикла  расходуются четыре макроэргических  связи трёх молекул АТФ на  каждый оборот цикла.  Полный  набор ферментов орнитинового  цикла есть только в гепатоцитах.  Отдельные же ферменты орнитинового  цикла обнаруживаются не только  в печени, но и в других клетках.  В энтероцитах, например, имеется  карбамоилфосфат-синтетаза I и орнитинкарбамоилтрансфераза,  следовательно, может синтезироваться  цитруллин. В почках обнаружены  аргининосукцинатсинтетаза и аргининосукцинатлиаза.  Цитруллин, образовавшийся в энтероцитах,  может поступать в почки и  превращаться там в аргинин,  который переносится в печень  и гидролизуется аргиназой. Активность  этих рассеянных по разным  органам ферментов значительно  ниже, чем в печени.

3. Биологическая роль орнитинового  цикла Кребса-Гензелейта

Орнитиновый цикл в печени выполняет 2 функции:

превращение азота аминокислот  в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных  продуктов, главным образом аммиака;

синтез аргинина и пополнение его  фонда в организме.

Регуляторные стадии процесса - синтез карбамоилфосфата, синтез цитруллина и заключительная стадия, катализируемая аргиназой. Эффективность работы орнитинового цикла при нормальном питании  человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% его  мощности. Запас мощности необходим  для избежания гипераммониемии  при изменениях количества белка  в пище. Увеличение скорости синтеза  мочевины происходит при длительной физической работе или длительном голодании, которое сопровождается распадом тканевых белков. Некоторые патологические состояния, характеризующиеся интенсивным  распадом белков тканей (сахарный диабет и др.), также сопровождаются активацией орнитинового цикла. При избыточном белковом питании количество ферментов  орнитинового цикла в печени увеличивается, что приводит к интенсификации синтеза  мочевины.

52. ГИПЕРАММОНИЕМИЯ.

К развитию гипераммониемии (повышение  содержания аммиака в крови) приводят генетические дефекты ферментов  орнитинового цикла и заболевания  печени (гепатит, цирроз). Известны пять наследственных заболеваний, обусловленных  дефектом пяти ферментов орнитинового цикла: Гипераммониемия I и II типа (карбамоилфоcфат–синтетаза (1), орнитинкарбамоилтранфераза (2)); Цитруллинемия (аргинино-сукцинатсинтетаза (3)); Аргиносукцинатурия (аргининсукцинатлиаза (4)); Гипераргининемия (аргиназа (5))  Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

тошнота, повторяющаяся рвота;

головокружение, судороги;

потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых  случаях);

отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

Для диагностики различных типов  гипераммониемии производят определение  содержания аммиака в крови, метаболитов  орнитинового цикла в крови и  моче, акгивности фермента в биоптатах  печени. Основной диагностический признак - повышение концентрации аммиака  в крови. Содержание аммиака в  крови может достигать 6000 мкмоль/л (в норме - 60 мкмоль/л). Лечение больных  с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови  за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов аминокислот в рацион и стимуляцию выведения аммиака  в обход нарушенных реакций:

путём связывания и выведения NH3 в  составе фенилацетилглутамина и  гишгуровой кислоты;

повышением концентрации промежуточных  метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых  реакций.

53. Процесс отщепления карбоксильной  группы аминокислот в виде  СО2 получил название ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЯ. Несмотря на ограниченный круг аминокислот и их производных, подвергающихся декарбоксилиро-ванию в животных тканях, образующиеся ПРОДУКТЫ реакции – биогенные амины – оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций человека и животных. В животных тканях установлено декарбоксилирование следующих аминокислот и их производных: тирозина, триптофана, 5-окситриптофана, валина, серина, гистидина, глу-таминовой и γ-оксиглутаминовой кислот, 3,4-диоксифенилаланина, цис-теина, аргинина, орнитина, S-аденозилметионина и α-аминомалоновой кислоты.  Биогенные продукты:

ГИСТАМИН оказывает широкий спектр биологического действия. Он обладает сосудорасширяющим свойством. Большое количество гистамина образуется в области воспаления. Вызывая расширение сосудов в очаге воспаления, гистамин тем самым ускоряет приток лейкоцитов, способствуя активации защитных сил организма. Гистамин участвует в секреции соляной кислоты в желудке. Он имеет прямое отношение к явлениям сенсибилизации и десенсибилизации.Гистамину приписывают также роль медиатора боли.

СЕРОТОНИН регулирует артериальное давление, температуру тела, дыхание, почечную фильтрацию и является медиатором нервных процессов в ЦНС. Серотонин причастен к развитию аллергии, демпинг-синдрома, токсикоза беременных, карциноидного синдрома и геморрагических диатезов.

Γ-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА (ГАМК). Интерес к ГАМК объясняется ее тормозящим действием на деятельность ЦНС. Больше всего ГАМК и глутаматдекарбоксилазы обнаружено в сером веществе коры большого мозга, в то время как белое вещество мозга и периферическая нервная система их почти не содержат. Введение ГАМК в организм вызывает разлитой тормозной процесс в коре и у животных приводит к утрате условных рефлексов. ГАМК  лекарственное средство при некоторых заболеваниях ЦНС, связанных с резким возбуждением коры большого мозга.

КАТЕХОЛАМИНЫ, группа биогенных аминов производных катехола, осуществляющая регуляцию ф-ций эндокринных желез (надпочечники, щитовидная железа и др.) и передачу нервных импульсов. В первом случае катехоламины рассматривают как гормоны, во втором - как нейромедиаторы. К биогенным катехоламинам относятся дофамин, L-норадреналин  и L-адреналин. Осн. ф-ция дофамина-стимуляция секреции соматотропина (гормона роста) и подавление секреции пролактина. Стимулирующее влияние дофамина на гликогенолиз, уровень глюкозы в крови, диурез, кровоток в почках. Нарушение синтеза дофамина в мозгу - причина возникновения болезни Паркинсона.

ИНАКТИВАЦИЯ И ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ Б.П:

 Накопление биогенных аминов может отрицательно сказываться на физиологическом статусе и вызывать ряд существенных нарушений функций в организме. Однако органы и ткани, как и целостный организм, располагают специальными механизмами обезвреживания биогенных аминов, которые в общем виде сводятся к окислительному дезаминированию этих аминов с образованием соответствующих альдегидов и освобождением аммиака. Ферменты, катализирующие эти реакции, получили название моноамин-и диаминоксидаз. Более подробно изучен механизм окислительного дез-аминирования моноаминов. Этот ферментативный процесс является необратимым и протекает в две стадии:

R-CH2-NH2+ Е-ФАД + H20-> R-CHO + NH3+ Е-ФАДН2 (1)

Е-ФАДН2 +02-> Е-ФАД + Н202 (2)

Первая (1), анаэробная, стадия характеризуется  образованием альдегида, аммиака и  восстановленного фермента. Последний  в аэробной фазе окисляется молекулярным кислородом. Образовавшаяся перекись водорода далее распадается на воду и кислород. Моноаминоксидаза (МАО), ФАД-содержащий фермент, преимущественно  локализуется в митохондриях, играет исключительно важную роль в организме, регулируя скорость биосинтеза и  распада биогенных аминов. Некоторые  ингибиторы моно-аминоксидазы (ипраниазид, гармин, паргилин) используются при  лечении гипертонической болезни, депрессивных состояний, шизофрении.

54. ОБМЕН СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ

В молекулах белка обнаружены три  серосодержащие аминокислоты (ме-тионин, цистеин и цистин), метаболически  тесно связанные друг с другом. Благодаря наличию в составе  цистеина высокореактивной SH-группы в  тканях легко осуществляется ферментативная окислительно-восстановительная реакция  между цистеином и цистином. Дисульфидная связь часто образуется между  двумя остатками цистеина внутри одной полипептидной цепи или  между двумя полипептидными цепями, способствуя тем самым стабилизации молекулы белка. Цистеин является составной  частью трипептида глутатиона, сокращенно обозначаемого Г—SH, что подчеркивает функциональную значимость его тио-группы и возможность образования дисульфидной связи окисленного глу-татиона (Г—S—S—Г). Известно, что многие ферменты содержат в активном центре SH-груп-пы, абсолютно  необходимые для каталитической реакции. При их окислении ферменты теряют свою активность. Предполагают, что одной из главных функций  глутатиона является сохранение этих ферментов в активной восстановленной  форме. Окисленный глутатион может  восстанавливаться под действием  глутатионредуктазы, используя НАДФН. Кроме того, глутатион может оказывать  ингибирующее действие на некоторые  белки. В частности, известная реакция  инактивации инсулина под действием  глутатионинсулинтрансгидрогеназы, в  которой SH-глутатион является донором  водородных атомов, разрывающих дисульфидные связи между двумя полипептидными цепями молекулы инсулина. Установлена  также коферментная функция глутатиона, в частности для глиоксилазы I. Ранее обсуждалось участие глутатиона в транспорте аминокислот через  клеточную мембрану. В процессе катаболизма  сера метионина в тканях в основном переходит в серу цистеина, а взаимопревращение  цистина в цистеин осуществляется легко. Поэтому проблема окисления  серы всех аминокислот практически  сводится к окислению цистеина. Главным  путем оказался окислительный, включающий окисление цистеина в цистеинсульфиновую кислоту, транс-аминирование последней  с α-кетоглутаратом и образование  пирувата и сульфита. Сульфит затем  быстро окисляется в тканях и выводится  с мочой в виде нетоксичных  сульфатов и эфиросерных кислот. Использование цистеина и продуктов  его окисления – цистеинсульфиновой и цистеиновой кислот – в образовании  таурина рассмотрено ранее. Метаболические пути превращения метионина в  тканях значительно разнообразнее, чем пути превращения других серосодержащих аминокислот; тем не менее катаболизм метионина осуществляется через  цистеин. Это превращение метионина  в цистеин оказалось необратимым  процессом. Выяснилось также, что углеродный скелет цистеина происходит из другой аминокислоты, а именно серина. Фактическим  донором метильных групп в  реакциях трансметилирования является не свободный метионин, а так называемый активный метионин – S-аденозилметионин, который образуется в процессе АТФ-зависимой  реакции, катализируемой метионин-аденозилтрансферазой.

ОБМЕН АРОМАТИЧЕСКИХ АК.

Фенилаланин относится к незаменимым  аминокислотам, поскольку ткани  животных не обладают способностью синтезировать  его бензольное кольцо. В то же время  тирозин полностью заменим при  достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с его окисления (точнее, гидрокси-лирования) в тирозин. Реакция  гидроксилирования катализируется специфической фенилаланин-4-монооксигеназой, которая в качестве кофермента содержит, как все другие гидроксилазы, тетрагидро-биоптерин. Блокирование этой реакции, наблюдаемое  при нарушении синтеза фенилаланин-4-монооксигеназы в печени, приводит к развитию тяжелой  наследственной болезни – фенилкетонурии (фенилпировиноградная олигофрения). В  процессе трансаминирования тирозин  превращается в n-оксифенилпировиноградную кислоту, которая под действием  специфической оксидазы подвергается окислению, декарбоксилированию, гидро-ксилированию и внутримолекулярному перемещению  боковой цепи с образованием гомогентизиновой кислоты; эта реакция требует  присутствия аскорбиновой кислоты, роль которой пока не выяснена. Дальнейшее превращение гомогентизиновой кислоты  в малеилацетоуксусную кислоту  катализируется оксидазой гомогентизиновой кислоты. Малеилацетоуксус-ная кислота  под действием специфической  изомеразы в присутствии глу-татиона  превращается в фумарилацетоуксусную кислоту, подвергающуюся гидролизу  с образованием фумаровой и ацетоуксусной  кислот, дальнейшие превращения которых  уже известны. Фенилаланин и тирозин  являются также предшественниками  меланинов. В этом важном биологическом  процессе, обеспечивающем пигментацию  кожи, глаз, волос, активное участие  принимает фермент тирозиназа.

55. ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ - это заболевание связанное с нарушением обмена аминокислот и приводящее к поражению центральной нервной системы. Заболевание несколько чаще встречается у девочек. У здоровых родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена нередко рождаются больные дети, а родственные браки увеличивают частоту рождения ребенка, страдающего фенилкетонурией (ФКУ). В основе фенилкетонурии лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилаза, который обеспечивает превращение фенилаланина в тирозин. В результате этого происходит значительное накопление в тканях и жидкостях организма больного как самого фенилаланина, так и его производны. Которые оказывают прямое токсическое действие на центральную нервную систему, вызывают нарушения: в белковом обмене, обмене липо- и гликопротеидов, в метаболизме гормонов; вызывают расстройства транспорта аминокислот, нарушение обмена катехоламинов и серотонина, а также перинатальные факторы.