Снижение Артериального давления

Снижение артериального  давления является эффективным способом профилактики инсульта и других сердечно-сосудистых событий, включая сердечную недостаточность. За последнее десятилетие клиническая  выгода от подобного лечения оказывалась  стабильной во многих группах населения  и при назначении различных антигипертензивных средств. Все же, как отмечено в  относительно давних и более современных  клинических рекомендациях, данные о положительном результате подобного  лечения у пациентов пожилого и старческого возраста неубедительны. Хотя при значениях артериального  давления выше приблизительно 115/75 мм рт.ст. риск возникновения инсульта постоянно  увеличивается, взаимосвязь между  артериальным давлением и инсультом  слабеет с увеличением возрастного  показателя. Эпидемиологические популяционные  исследования стабильно указывали  на то, что артериальное давление и  риск смерти у лиц 80 лет и старше обратно пропорциональны, возможно, это связано с высоким сопутствующим  риском антигипертензивной терапии  или с обратным эффектом из-за состояний, обусловленных снижением артериального  давления (таких как рак, деменция, инфаркт миокарда и сердечная  недостаточность).

Недавний ретроспективный  когортный анализ данных пожилых  пациентов с артериальной гипертензией, из которых 84,5 % получали антигипертензивное лечение, зарегистрировал меньшую продолжительность жизни у лиц с систолическим артериальным давлением ниже 140 мм рт.ст., даже при внесении поправки на известные предикторы смерти. В рандомизированных контролируемых исследованиях, в которые были вовлечены пожилые пациенты, либо исключали субъектов 80 лет и старше, или же их количество было недостаточным для подтверждения клинических преимуществ лечения. Метаанализ существующих данных об эффективности лечения гипертензии конкретно в упомянутой возрастной группе показал, что клинические преимущества, в частности снижение риска возникновения инсульта, могут быть «возмещены» вероятными побочными эффектами при практически существенном повышении риска общей смертности на 14 % (Р = 0,05).

Результаты пилотного  исследования Hypertension in the Very Elderly Trial (Исследование гипертензии у очень пожилых  пациентов — HYVET) соответствовали  данным метаанализа. И те, и другие результаты дают основание предполагать, что лечение гипертензии было связано со снижением частоты  возникновения инсульта, а также  с возможным повышением общей  смертности таким образом, что каждому  предотвращенному инсульту соответствовала  смерть, обусловленная другими причинами. В основном исследовании HYVET мы поставили  перед собой задачу устранить  клиническую недостоверность относительно преимуществ и рисков антигипертензивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста.

Методика

Детальный протокол исследования HYVET уже был опубликован ранее. HYVET — это рандомизированное двойное  слепое плацебо-контролированное исследование, проводившееся в 195 центрах в 13 странах  Западной и Восточной Европы, Азии и Северной Африки, Китае, Австралии. Для проведения исследования было получено одобрение соответствующих учреждений и центральных или локальных  комитетов по медицинской этике. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие, кроме  лиц, не владеющих грамотой, но в  таких случаях независимый свидетель  подписывал информированное согласие.

Пациенты должны были быть в возрасте 80 лет или старше (подтверждалось документацией) и иметь персистирующую гипертензию (по определению — стабильное систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст.). К критериям исключения относились противопоказания к применению исследуемых препаратов, нарастающая гипертензия, вторичная гипертензия, геморрагический инсульт не более чем за 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность, требующая лечения антигипертензивными препаратами, концентрация креатинина в сыворотке крови больше 150 мкмоль/л (1,7 мг на децилитр), сывороточная концентрация ионов калия менее 3,5 ммоль/л или более 5,5 ммоль/л, подагра, диагноз клинической деменции и необходимость постороннего ухода.

Пациенты получали указания прекратить прием всех антигипертензивных препаратов и принимать одну таблетку плацебо ежедневно на протяжении минимум 2 месяцев, дважды осуществлять измерение артериального давления через 5 минут пребывания в положении  сидя во время двух визитов, осуществляемых с интервалом в 1 месяц. Начиная с  третьего визита и далее дважды проводилось  измерение артериального давления, после того как пациент на протяжении 2 минут пребывал в положении стоя. В начале исследования артериальное давление регистрировалось при помощи ртутного сфигмоманометра или утвержденного  автоматического устройства, но к  концу исследования в большинстве  центров использовались утвержденные автоматические устройства.

Если средний показатель четырех измерений систолического артериального давления, произведенных  во время второго и третьего визитов (два измерения во время каждого  визита), находился в пределах 160–199 мм рт.ст., пациенты проходили рандомизацию при условии соответствия всем критериям  включения и исключения. В начале исследования в 2000 году среднее диастолическое артериальное давление в положении  сидя должно было составить 90–109 мм рт.ст., но в 2003 году дополнение к протоколу  несколько изменило этот критерий —  до 110 мм рт.ст., что позволило включить в исследование пациентов с изолированной  систолической гипертензией. Систолическое  артериальное давление в положении  стоя оставалось одинаковым на протяжении всего исследования и составляло 140 мм рт.ст. и выше.

После рандомизации пациенты получали только Арифон ретард (с контролируемым  высвобождением 1,5 мг) или только соответствующий плацебо-препарат. При каждом визите (или согласно решению исследователя) при необходимости достичь целевых показателей артериального давления добавлялся периндоприл (2 или 4 мг) либо соответствующий плацебо-препарат. Целевое значение систолического артериального давления было ниже 150 мм рт.ст., а диастолического — ниже 80 мм рт.ст. Использование дополнительных антигипертензивных препаратов на протяжении более 3 месяцев приводило к исключению пациента из двойного слепого наблюдения с возможным вариантом открытого наблюдения.

Сбор данных

Исходные характеристики регистрировались во время вводного плацебо-периода. После рандомизации исследователи виделись с пациентами минимум каждые 3 месяца в первый год и минимум каждые 6 месяцев  в последующие годы. Исследователи  имели право корректировать дозу препарата более часто, чем при  каждом визите. Во время ежегодных  визитов собиралась информация о  существующих заболеваниях, принимаемых  препаратах, производилось измерение  артериального давления, анализировались  биохимические показатели (натрий, калий, мочевина, креатинин, глюкоза, мочевая  кислота), концентрации холестерина (общего и липопротеидов высокой плотности), гематологические показатели (гемоглобин, гематокрит), записывалась электрокардиограмма  и проводилась оценка когнитивной  функции при помощи Mini-Mental State Examination. Если пациент входил в дополнительное исследование, он также заполнял анкету по качеству жизни. Во время визитов через каждые 3 и 6 месяцев собирались данные только о существующих заболеваниях, принимаемых препаратах и измерялось артериальное давление.

Конечные точки

Первичной конечной точкой исследования являлся любой инсульт (фатальный или нефатальный). К  конечным точкам не относились транзиторные ишемические атаки. Вторичными конечными  точками считались общая смертность, смерть от сердечно-сосудистых, сердечных  причин и от инсульта. Все события, которые являлись возможными конечными  точками, согласно предварительно установленным  определениям протокола, рассматривались  независимым комитетом, который  не обладал информацией о групповой  принадлежности пациентов. События  классифицировались как сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые. К смерти от сердечных причин относился летальный  исход вследствие инфаркта миокарда и внезапная смерть. Сердечная  недостаточность диагностировалась, если у пациента наблюдался хотя бы один из четырех таких симптомов, как пароксизмальная ночная одышка, одышка в состоянии покоя, ортопноэ или симптомы, соответствующие сердечной  недостаточности III класса согласно New York Heart Association, и минимум два из следующих семи признаков: хрипы  или крепитация, умеренные отеки  лодыжек, тахикардия (120 и больше ударов в минуту), третий тон сердца, повышение  давления в яремных венах, кардиомегалия  или рентгенографические признаки сердечной недостаточности. Если присутствовали только хрипы и отеки лодыжек, для установления диагноза требовался еще и третий признак.

Статистический  анализ

Исследование HYVET было разработано  для обнаружения снижения частоты  любого инсульта на 35 % со статистической силой 90 % при уровне значимости 1 % и предполагаемой частоте событий 40 на 1000 пациенто-лет. Мы подсчитали, что при одинаковом количестве пациентов в группах активного лечения и плацебо необходимо провести 10 500 пациенто-лет наблюдения. Первый пациент прошел рандомизацию в феврале 2001 года. После первого промежуточного анализа в 2005 году комитет по мониторингу данных рекомендовал продолжить исследование без изменений в протоколе. Во время второго промежуточного анализа в июне 2007 года, после того как было зарегистрировано 140 инсультов (до 30 апреля 2007 года; при общей продолжительности наблюдения 7399 пациенто-лет), в группе активного лечения было обнаружено снижение частоты возникновения первичных конечных точек — всех инсультов (относительный риск 0,59; 95% ДИ от 0,40 до 0,88; Р = 0,009) и, неожиданно, уменьшение уровня общей смертности (относительный риск 0,76; 95% ДИ от 0,62 до 0,93; Р = 0,007). По этическим причинам в этот момент исследование было остановлено и пациенты группы плацебо переведены на активное лечение, основанное на Арифоне ретард. До 12 октября 2007 года были произведены все завершающие визиты. Данные и события, зарегистрированные до последнего визита, вошли в заключительный анализ.

Первичный анализ — ITT (intention to treat)  — все включенные пациенты независимо от соблюдения назначенной схемы лечения. Данные пациентов анализировались по тем группам, к которым принадлежали пациенты, независимо от того, какие исследуемые препараты (или дозы) они получали, и от других различий в протоколе.

Также был проведен РР (per protocol) анализ — все пациенты, строго соблюдавшие назначенную схему  лечения. Этот метод исключал данные пациентов, которые ошибочно прошли рандомизацию, были неправильно стратифицированы по полу или возрасту либо не получали необходимые исследуемые препараты.

Мы проводили сравнение  средних значений постоянных переменных при помощи z-теста, пропорций —  при помощи теста хи-квадрат и  частоты — с помощью логарифмического рангового теста. В логарифмическом  ранговом и Cox-анализе фатальных  и нефатальных инсультов и  смерти по конкретным причинам общая  смертность и смерть по причине, отличающейся от предопределенных, оценивались как  события, для которых данные подвергались рассмотрению. Графики кумулятивной частоты оценивались по методу Kaplan — Meier. Значения показателя Р меньше 0,05 рассматривались как показатель статистической значимости. Для пациентов  с более чем двумя конечными  точками за период наблюдения в каждом анализе фигурировало время до первой конечной точки.

Результаты

Во вводную плацебо-фазу вошел 4761 пациент. Из них 3845 были рандомизированы  в одну из двух исследуемых групп. Причины, по которым рандомизация не была произведена, перечислены на рис. 1. В исследовании принимали участие  пациенты из Западной Европы (86 пациентов), Восточной Европы (2144), Китая (1526), Австралии, Азии (19) и Туниса (70). Две исследуемые  группы были изначально сопоставимы (табл. 1). Возраст при вхождении в  исследование составил 80–105 лет, 73,0 % пациентов были в возрасте 80–84 лет, 22,4 % пациентов — 85–89 лет и 4,6 % — в возрасте 90 лет и старше (межквартильный ряд, от 81,2 до 85,3). Более 90 % пациентов уже имели диагноз гипертензии, из них приблизительно одна треть до вхождения в исследование лечения не получали. У 11,8 % пациентов в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания и у 6,9 % — диабет.

Средняя продолжительность  наблюдения составила 1,8 года (среднее 2,1; ряд от 0 до 6,5). Количество пациенто-лет  наблюдения составило 3964 в группе плацебо  и 4159 в группе активного лечения.

Согласно ITT-анализу, через 2 года по сравнению с исходными  данными показатели систолического и диастолического артериального  давления в положении сидя снизились  в среднем (± СО) на 14,5 ± 18,5 и 6,8 ± 10,5 мм рт.ст. соответственно в группе плацебо и на 29,5 ± 15,4 и 12,9 ± 9,5 мм рт.ст. соответственно в группе активного лечения. Через 2 года средние значения систолического и диастолического артериального давления в положении стоя снизились на 13,6 ± 18,9 и 7,0 ± 10,9 мм рт.ст. соответственно в группе плацебо и на 28,3 ± 16,5 и 12,4 ± 10,3 мм рт.ст. соответственно в группе активного лечения. Через два года от начала исследования между двумя группами наблюдалось различие в артериальном давлении в положении сидя, составившее 15,0/6,1 мм рт.ст. (рис. 2). Также через два года от начала исследования целевое значение артериального давления было достигнуто у 19,9 % пациентов в группе плацебо и у 48,0 % в группе активного лечения (Р < 0,001).

Через два года после начала исследования 25,8; 23,9 и 49,5 % пациентов в группе активного лечения соответственно получали только Арифон ретард. Арифон ретард и периндоприл в дозе 2 мг и Арифон ретард и периндоприл в дозе 4 мг; 14,2; 13,4 и 71,8 % пациентов в группе плацебо получали аналогичные плацебо-препараты. Заключительный основной ITT-анализ включал еще 724 пациенто-года наблюдения с дополнительными 13 инсультами и 54 летальными случаями. Этот заключительный анализ подтвердил клиническое преимущество терапии в отношении риска общей смертности и существенное улучшение относительно риска фатального или нефатального инсульта.

Относительно первичных  конечных точек (фатальный или нефатальный  инсульт) следует отметить, что в  группе активного лечения произошло 51 событие, а в группе плацебо  — 69, что свидетельствует о снижении частоты возникновения инсультов  на 30 % (95% ДИ от –1 до 51; Р = 0,06) (табл. 2, рис. 3). Это значит предотвращение 11 инсультов (95% ДИ от 0 до 21) при лечении 1000 пациентов на протяжении 2 лет, или предотвращение 1 инсульта при лечении 94 пациентов на протяжении 2 лет. За период исследования был зарегистрирован 431 случай смерти при уровне общей смертности 53,1 на 1000 пациенто-лет. В группе активного лечения наблюдалось снижение количества случаев общей смертности на 21 % (95% ДИ от 4 до 35; Р = 0,02). Частота возникновения инсультов с фатальным исходом снизилась на 39 % (95% ДИ от 1 до 62; Р = 0,05). Количество случаев смерти по кардиальным причинам в группе активного лечения снизилась незначительно, в связи с сердечно-сосудистыми факторами — на 23 % (95% ДИ от –1 до 40; Р = 0,06). Наблюдалось также уменьшение частоты возникновения фатальной или нефатальной сердечной недостаточности на 64 % (95% ДИ от 42 до 78; Р < 0,001) и количества любых сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин или инсульта, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) на 34 % (95% ДИ от 18 до 47; Р < 0,001).