Вич-инфекция

У больных СПИД повышен уровень IgA  и IgG. Уровень IgM не изменен, в то же время повышен уровень острофазных белков, например, С-реактивного белка. Поскольку у В-лимфоцитов отсутствуют рецепторы CD4, а вирус все же сорбируется на их поверхности, вероятно, что ретровирус HIV способен взаимодействовать и с другими рецепторами или рецепторными полями иммунокомпетентных клеток.

МАКРОФАГИ И ВИЧ

В ряде работ убедительно показано, что эпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса) “представляют” антиген таким образом, что преимущественно активируется цикл Т-хелперов. Если эти клетки вывести из иммунной игры (например, убив большой дозой УФ-облучения, радиацией), или антиген каким-либо путем минует их, в организме может возникнуть специфический иммунный “паралич”. Подобное развитие событий возможно и при ВИЧ-инфекции. Другие “представляющие клетки”, например дендритные клетки Грэнстейна, непосредственно стимулируют активность специфических Т-супрессоров, что дополняет высказанной предположение.

Известно, что лишь наличие трех клеточных типов (Т и В-клеток и макрофагов) в кооперации индуцирует полноценный иммунный ответ. Какая-либо одна или две из указанных популяций клеток не способны дать стимул к антителообразованию. При ВИЧ-инфекции скорее всего неполноценны два звена - Т-хелперное и макрофагальное.

При ВИЧ-инфекции из клеток РЭС макрофаги поражаются в первую очередь. Будучи инфицированы вирусом, эти клетки погибают не так быстро, как лимфоциты. Это, возможно, объясняется малым количеством рецепторов CD4 на их мембране.

Исходя из предположения, что ВИЧ тропен к одной из популяций макрофагов, а именно -  к клеткам Лангерганса, проследим за сдвигами в иммунной системе инфицированного ВИЧ. Наличие в крови таких людей достаточно высокого уровня антител к вирусу иммунодефицита человека свидетельствует о том, что Ir-гены макрофага реализуют в полной мере свою функцию, в то время как низкие концентрации специфических антител объясняются поражением макрофагов. Поражение макрофагов отдельных органов (костного мозга, селезенки, лимфоузлов, легких), а также гистиоцитов соединительной ткани, микроглии, остеокластов, перитонеальных и плевральных макрофагов, звездчатых ретикулоцитов печени обуславливает направленность преимущественного поражения того или иного органа или ткани, что проявляется в клиническом течении СПИДа и фазах его развития. В то же время взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна предшествует локальным поражениям других популяций макрофагов и является фоном для более агрессивного проявления Т-киллеров, предопределяющих гибель клеток-мишеней.

Взаимодействие ВИЧ с клетками Лангерганса и Грэнстейна интересно и с другой стороны. Когда Ia-белок в силу структурных особенностей антигена не может образовать с ним комплекс, последний оказывается на поверхности макрофага в свободной форме. Такой антиген кооперируется с Т-супрессором; в результате наблюдается подавление или полное отсутствие иммунного ответа. Известно, что супрессорные клетки могут связывать антиген с помощью молекул, сходных с иммуноглобулинами.

Подобно другим макрофагам, клетки Лангерганса несут рецепторы для Fc и C3. Благодаря их наличию клетки Лангерганса могут проявлять себя в качестве клеток-киллеров. Если это так, то вполне объяснимы весьма частые опухолевые процессы при СПИДе, так как клетки новообразований  в первую очередь обследуются “киллерами”.

ВИЧ, попав в организм, начинает “представляться” макрофагам различных популяций, Т-киллерам, Т-хелперам, Т-супрессорам, В-клеткам организма. Изменение числа и функций клеток Лангерганса приводит к нарушениям в иммунологической цепочке “макрофаг (клетка Лангерганса) - Т-хелпер - В-клетка”. Во многих работах прямо или косвенно утверждается, что Т-хелпер, в основном, получает антиген от клетки Лангерганса, а антиген Т-супрессорам, в основном, представляет клетка Грэнстейна. Поэтому незрелые  Т-хелперы не могут активизироваться, созреть, размножиться и (так как их число сократится по сравнению с количеством активированных, созревших и размножившихся при этом Т-киллеров и Т-супрессоров, получивших от “своих” макрофагов антиген) активизировать В-клетку. А если учесть уменьшение популяции Т-хелперов, инфицированных ВИЧ  в числе первых при парентеральном заражении или получивших ВИЧ от зараженных клеток Лангерганса (при прочих, включая парентеральный способах заражения), то становиться очевидным, что число Т-клеток-хелперов вскоре станет заметно меньшим , так как зараженные ВИЧ клетки уничтожаются “киллерами”. Отсюда и все нарушения в поведении В-клетки. Поскольку она может и должна отреагировать на вирус СПИДа в крови, наряду с небольшим количеством антител против ВИЧ появляется увеличенное число спонтанно секретируемых  В-лимфоцитами иммуноглобулинов. Так как снижен “союз” с Т-хелперами, несмотря на нормальное количество циркулирующих В-лимфоцитов, реакция их на Т-зависимые и Т-независимые поликлональные активаторы резко снижена. При этом само по себе проникновение “непредставленного” макрофагом антигена в лимфоузлы не индуцирует иммунитет, при этом не возникают клетки памяти.

Представленная картина нарушений при ВИЧ-инфекции, вызванная тропностью вируса к клеткам Лангерганса, очень близка к механизмам иммунных нарушений “болезни Т-хелперов”. Не исключая последнего, то есть что при СПИДе гибнут прежде всего Т-хелперы, возможно, что все же большая роль принадлежит клеткам Лангерганса как первичным мишеням и резервуарам накопления ВИЧ и последующего заражения Т-хелперов ( с одной клеткой Лангерганса могут одновременно контактировать от 1 до 7 Т-хелперов). По видимому, под воздействием ВИЧ в организме появляются или вещества угнетающие данные клетки ( по типу кортикостероидов) или же при дальнейшей активации очередной инфекцией клетки Лангерганса подвергаются ускоренной гибели, так как , отреагировав на любой новый антиген, клетка Лангерганса обязательно “представит” на своей поверхности большую дозу CD4 рецепторов, необходимых ей для связи с Т-хелперами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С МОНОЦИТАМИ

Моноциты под действием ВИЧ гибнут медленнее, чем CD4-лимфоциты.В зараженных клетках вирус способен размножаться (резервуар вируса в организме), что приводит либо к их гибели, либо к уменьшению количества выделяемых ими факторов роста CD4-лимфоцитов. Моноциты больных СПИДом оказались способными продуцировать растворимый супрессивный фактор, подавляющий ответ Т- и В-лимфоцитов на митогены. Этот фактор зависит от Т-клеток и , видимо, связан с увеличением супрессирующего влияния со стороны последних. При СПИДе антимикробные функции моноцитов сохраняются, но они теряют способность к хемотаксису, падает их цитотоксическая активность и способность к продукции интерлейкина-1.

 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИЧ С ДРУГИМИ КЛЕТКАМИ ОРГАНИЗМА .                                   

Помимо клеток крови резервуаром вируса могут быть клетки эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов, эпителиальные клетки кожи и родственных тканей, глиальные клетки нервной системы и нервные клетки. Обычные при СПИДе психозы и атрофия мозга развиваются именно из-за способности вируса инфицировать ЦНС. Клетки за пределами сосудистого русла не всегда содержат поверхностные рецепторные белки к вирусу, что не позволяет ему адсорбироваться и проникать в клетку непосредственно, однако инфицирование может произойти при слиянии с зараженными CD4-клетками и макрофагами.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, вирус вызывает в головном мозгу аномальное размножение глиальных клеток, окружающих нейроны, а также поражения, наступающие в результате потери белого вещества мозга, развития первичной лимфомы мозга и атрофии некоторых нервов (зрительного в первую очередь).

Поражение нервной системы отмечается у трети больных СПИДом и проявляется в четырех основных клинических формах:

0. абсцессы мозга (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, криптококковый менингит, подострый энцефалит, возможно, цитомегаловирусной этиологии.);
1.   опухоли мозга, например первичная и вторичная лимфомы головного мозга;
2.   поражения сосудов мозга (церебральные геморрагии) и сердца (небактериальный тромботический эндокардит);
3.    очаговые поражения оболочек мозга, характеризующиеся самоограничиващимся менингитом.

                      СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

Система интерферона (ИФ) является интегральной частью иммунной системы и обеспечивает координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток иммунитета. В процессе иммунного ответа ИФ выполняет роль короткодистантных медиаторов межклеточных взаимодействий. ИФ определяет эффективность иммунного распознавания антигенов, влияя на экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости 1-го и 2-го классов, а также карциноэмбриональных и опухолевых антигенов. ИФ играют определяющую роль в процессах элиминации антигенно-измененных “ своих” и чужеродных клеток, являясь основными активаторами цитолитических и фагоцитирующих эффекторов иммунитета:g-ИФ является незаменимым фактором дифференцировки В-лимфоцитов.

ВИЧ-инфекция характеризуется прогрессирующей дисфункцией иммунной системы, которая сопряжена с глубокими нарушениями в системе ИФ. Для удобства изложения ВИЧ-инфекция разделена на 3 традиционные стадии: 1) ВИЧ-сероконверсию, когда в сыворотке периодически выявляются антитела к ВИЧ, но другие клинические признаки отсутствуют, 2) стадию генерализованной неспецифической лимфаденопатии и 3) клинически выраженный СПИД. Дефекты в системе ИФ прослеживаются на каждой из стадий, но их характер и глубина совершенно различны.

ВИЧ обладает интерфероногенными свойствами, обусловленными наличием в лидерной последовательности РНК 3`-LTR до промотора SP-6 двойной спирали, состоящей из 40 пар нуклеотидов. Эта особенность генома ВИЧ указывает также на потенциальную чувствительность вируса к индуцируемым ИФ классическим противовирусным механизмам - дсРНК-зависимым 2`, 5`-олиго(А)синтетазе и протеинкиназе фактора инициации синтеза белка eiF2. Однако под действием ИФ не происходит полного подавления репродукции ВИЧ. В этом отношении ретровирусы принципиально отличаются от литических вирусов. При действии ИФ активность обратной транскриптазы и синтез вирусных белков снижаются только на 70%.

Полного подавления репродукции ВИЧ удалось добиться на экспериментальной модели при постоянной продукции ИФ эндогенно. В клетки почек зеленых мартышек ввели плазмиду, содержащую ВИЧ-промотор (3`-LTR), интегрированный с геном человеческого b2-ИФ, экспрессия которого регулируется трансактивирующим фактором - продуктом гена tat. Экспрессия плазмидного гена a2-ИФ в трансфектных клетках приводила к активации внутриклеточной 2`, 5`-олиго(А)синтетазы. Возможность полной элиминации ВИЧ из культуры при постоянной экспрессии ИФ эндогенно представляет значительный интерес. Хотя механизм этого явления пока не установлен, все же не вызывает сомнения необходимость изучения индукторов ИФ по крайней мере на 1 стадии ВИЧ-инфекции.

В клинических наблюдениях были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном подавлении ВИЧ при лечении экзогенным ИФ. При ежедневном подкожном введении 35.000.000 МЕ рекомбинантного a-ИФ в течение 8-12 недель больным СПИД, у них отмечено значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в циркуляции. Однако какого либо влияния ИФ-терапии на динамику циркулирующих антител к кору ВИЧ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.

У здоровых лиц ИФ в сыворотке, как правило, не обнаруживается или циркулирует в предельно низких титрах. При различных вирусных инфекциях, а также онкологических и аутоиммунных заболеваниях ИФ в сыворотках появляется постоянно, причем титр его нарастает параллельно тяжести заболевания. К настоящему времени накоплен обширный материал, позволяющий заключить, что появление ИФ в сыворотке может служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случаях и онкологического заболевания. Причем циркулирующий ИФ, как правило, относится к виду a, но по крайней мере, часть циркулирующего ИФ отличается необычным свойством -кислотолабильностью.

Присутствие кислотолабильного a-ИФ  в циркуляции у больных СПИД было установлено уже на ранних этапах исследования инфекции: он обнаруживался у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией и клинически выраженным СПИДом. Титр циркулирующего кислотолабильного a-ИФ нарастал по мере увеличения клинической тяжести инфекции: на стадии генерализованной лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 МЕ/мл, а при проявлении клинических симптомов СПИД - 28,7 МЕ/мл. В других наблюдения было показано, что увеличение титра циркулирующего ИФ коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. Обратная корреляция прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопуляцией Т-хелперов, и прямая - с концентрацией IgA в сыворотке.

По данным многих исследований появление циркулирующего в крови кислотолабильного a-ИФ обнаруживается в среднем за 6,5 месяцев до клинических симптомов СПИДа и может служить наиболее ранним прогностическим показателем.

Однако, кислотолабильный a-ИФ обнаруживался только у 65-70% больных. Остальные серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Этот факт до настоящего времени не получил объяснения и заслуживает специального исследования.

Таким образом, наличие циркулирующего кислотолабильного a-ИФ  в постоянных титрах >16МЕ/мл в группе риска является прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность (60-80%) развития клинических симптомов СПИДа в течение нескольких месяцев.

Другой особенностью ВИЧ-инфекции, которая тоже имеет диагностическое значение, является присутствие в циркуляции ингибитора (или инактиватора ИФ).

Известно, что в физиологической норме в сыворотке периферической крови могут обнаруживаться ингибиторы ИФ типа 1 ( a и b). При вирусной инфекции частота их выявления существенно возрастает.

При изучении сыворотки больных СПИД осложненным саркомой Капоши, ингибитор выявлен у 80%, причем у двух третей из них его титр был достаточен для инактивации более 50 МЕ/мл a-ИФ. Вместе с тем, в другой группе больных с саркомой Капоши, не имевших диагностических признаков СПИДа, ни у одного больного ингибитора в сыворотке не было. Не выявлялся ингибитор и у неосложненных больных с лимфоаденопатией. Таким образом, циркулирующий ингибитор ИФ типа 1 является диагностическим признаком, проявляющимся на III  стадии ВИЧ-инфекции, одновременно с клиническими признаками СПИДа.

Химическая природа ингибитора ИФ типа 1 изучена еще недостаточно. По некоторым данным его структура напоминает  структуру g-ИФ.

Взаимодействие ИФ с клеткой осуществляется через специфические рецепторы с исключительно высоким аффинитетом. Иммунобиологические эффекты ИФ реализуются только через рецепторы. ИФ типа 1 имеют общий рецептор с мол. массой 110 кД, распознающая часть является ганглиозидом. Рецептор g-ИФ состоит из 2-х белковых компонентов с мол. массой 50 и 90 кД.