Влияние биоритмов на проявление действия лекарственных средств. Понятие о хронофармакологии

Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции. Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы (особенно в вечерние и ночные часы), то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников. При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия в организме кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Необходимо также учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, 3 часа – у преднизолона.

При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (в 6:00–7:00). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма ребенка. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы: в 7:00, 10:00, 13:00, если определяется дисфункция коры надпочечников (уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема у детей раннего возраста применяется при тяжелой форме острого неревматического кардита. При этом суточная доза преднизолона варьируется от 0,8 до 1,5 мг/кг массы, 2/3 ее назначается в утренние часы. В некоторых случаях время приема преднизолона удлиняется до 17:00 и даже 19:00 часов. Такое назначение препарата (причем в дозе до 2,5 мг/кг) рекомендуется при выраженных проявлениях гиперальдостеронизма (тип реакции коры надпочечников, характерный для дискортицизма: уменьшение секреции кортизола при значительном усилении образования минералокортикоидов). Дискортицизм коры надпочечников определяется в основном при нефротическом синдроме. В этих случаях необходимо не только устранение дефицита кортизола в утренние часы, но и подавление воспалительной реакции в организме, обусловленной накоплением минералокортикоидов. В восстановительном периоде проводится уменьшение суточной дозы преднизолона, начиная с вечерних часов, по 5 мг 1 раз в 5–7 дней. При достижении поддерживающей (физиологической) дозы препарата (0,4 мг/кг массы) темп уменьшения суточной дозы замедляется.

Для ослабления синтеза минералокортикоидов можно использовать антагонисты альдостерона: спиронолактоны, гепарин. Последний целесообразно вводить рано утром (в 6:00–7:00), во вторую половину дня и вечером. Спиронолактоны применяются в вечерние часы (в 18:00–22:00). При сердечной недостаточности с отечным синдромом (проявления вторичного гиперальдостеронизма) также обоснованно назначение антагонистов альдостерона вечером.

С целью усиления образования глюкокортикоидов корой надпочечников рекомендуется назначать в первую половину дня (особенно утром) адаптогены (элеутерококк, женьшень, корень солодки и др.), витамин В6 (только утром).

При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяются в любое время суток. Предпочтение следует отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить их введение в утренние часы.

На основании вышеизложенных сведений о суточном ритме продукции провоспалительных и противовоспалительных гормонов в организме можно предположить, что нестероидные противовоспалительные препараты оказывают более выраженный эффект во вторую половину дня и вечером. Данные литературы подтверждают это предположение. Так, у больных с ревматоидным артритом при введении индометацина в указанное время быстрее купируется болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном артрите акрофаза температуры тела отмечается в интервале от 12:00 до 18:00 часов, а боли наиболее выражены вечером, то индометацин, согласно превентивной схеме хронотерапии, рекомендуется назначать в 12:00 часов. Если боли возникают ночью, то препарат следует применять в 19:00 часов

В многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла [Доброхотов В.Н. с соавт., 1964; Берёзкин М.В., 1977]. В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается токсическое воздействие препаратов. При назначении цитостатических препаратов во второй половине дня (в 14:00 и 19:00) у детей с лейкозом значительно быстрее уменьшается содержание бластных клеток и значительно раньше, чем у детей, получающих цитостатики без учета суточного ритма, наступает ремиссия [Таболин В.А. с соавт., 1972]. Наиболее высокая чувствительность к перечисленным препаратам обнаружена в период от 14:00 до 16:00 часов. Установлено, что чувствительность злокачественных новообразований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты повышается в несколько раз. В качестве простого и очень доступного критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках [Васильева Г.С., 1994].

У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников [Федосеев Г.В., Дегтярева З.Я., 1989]. При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12:00 часов, максимальное – в 23:00–24:00, что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. С целью предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы бронхорасширяющие препараты наиболее эффективны в 20:00–22:00 часа.

При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6:00 часов, минимальное – в 18:00, наиболее высокий уровень ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается утром, наиболее низкий – ночью [Рожина И.Л., 1998]. Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим утром железо плохо усваивается и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21:00–24:00) концентрация сывороточного железа на 16–30% ниже, чем утром (в 8:00–12:00), следовательно, железо лучше всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов [Баркова З.Н., 1995]. Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, – в первой. С учетом суточного ритма должны применяться и мочегонные препараты. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10:00 часов вызывает в основном диуретический эффект, в 13:00 – калийуретический, в 17:00 – натрийуретический [Асланян Н.Л., 1990]. Калийсберегающие диуретики, относящиеся к группе антагонистов альдостерона, должны применяться только в вечерние часы (в 18:00–22:00).

Таким образом, достижения хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом использованы в работе практических врачей. Методы хронотерапии позволяют повысить эффективность лечения при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов, в результате чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение. Хронотерапия способствует дальнейшему развитию принципа индивидуального подхода к лечению больных, что особенно важно в педиатрии.

5. Хронофармакология уже доказала свою эффективность в лечении ряда сложных заболеваний. В России начало активного развития хронофармакологии связано с именем профессора P.M.Заславской, под руководством которой защищены 9 докторских и 40 кандидатских диссертаций.

Современная медицина придает меньшее значение биологическим ритмам и их согласованию, чем древняя. Врачи опираются на известные им физиологические константы и не учитывают вариабельности процессов в человеческом организме. Наиболее сильно это отражается на пациентах с артериальной гипертензией.

Терапевтическнй эффект, в зависимости от времени приема лекарств, может проявляться абсолютно по-разному. Знание периодов, когда лекарственное воздействие наиболее эффективно, позволяет добиться желаемого результата при применении меньших доз лекарственных веществ, с меньшим риском развития побочных эффектов и осложнений, что приводит к улучшению качества жизни больных. Немаловажным остается тот факт, что хронофармакология позволяет снизить расходы на лечение за счет приема меньших доз препаратов. Так, исследование по фармакоэкономической оценке хронотерапии и традиционной терапии гипертонической болезни, проведенное в ГКБ №60 Л.Б.Васьковой, P.M.Заславской, Н.Д.Бунятян, О.А.Овчинниковой, показало, что затраты на классическую терапию пациентов со второй и третьей стадией гипертонической болезни превышают затраты на хронофармакотерапию в 2,5 раза, а затраты на преодоление побочных эффектов при классической терапии выше в 3,85 раза. Также была сформулирована и определена система показателей качества жизни больных, необходимых и достаточных для оценки эффективности альтернативных видов проводимой терапии. В разработанные критерии вошли медицинские, психоэмоциональные и социальные показатели качества жизни. В процессе исследования было установлено, что головная боль в результате хронотерапии и классической терапии уменьшилась на 54 и 42% соответственно, повышенная утомляемость - на 25 и 22%, чувство подавленности - на 73,2 и 57,17%, головокружение - на 95,6 и 93,2%, слабость - на 24,8 и 26,67%. Таким образом, из представленных данных видно, что при хронотерапии качество жизни пациентов улучшилось в большей степени.

Не менее интересные результаты были получены в другом исследовании хронотерапии гипертонической болезни, в ходе которого клофелин назначался больным в 17 часов и фуросемид в 10 часов. Стойкий эффект был достигнут на 2-3 день, сократилось время пребывания больных в стационаре, а стоимость лечения снизилась в 6 раз.

Таким образом, переосмысливая эмпирический опыт древних и используя новейшие научные достижения, хронобиология претендует на право стать наукой будущего, наряду с микрохирургией и генно-инженерной терапией. Индивидуальный подход к лечению останется основополагающим. Вместе с тем развитие высокоточных научных методов диагностики и лечения позволит врачам приложить адекватное усилие, чтобы уменьшить проявления болезни и максимально избавить больного от излишнего побочного действия лекарственных препаратов. При этом не следует забывать и об экономическом преимуществе хронотерапии, что также немаловажно.

6. Методы хронотерапии.

Хронотерапия ещё очень молодая наука, но активная работа исследователей уже сейчас позволила совершить ряд интересных открытий в данной области. Например, доказано, что в организме у каждого человека есть своя индивидуальная минута. У здорового человека — она равна 60 секундам, у больного — она сокращается на 10–20 секунд. Это можно интерпретировать как сокращение жизненной энергии, уменьшение оставшегося времени жизни. Так у людей, находящихся на грани смерти индивидуальная минута равна нескольким секундам. Внешне сокращение личного времени проявляется через повышение температуры тела, учащение дыхания и пульса.

Выделяют следующие методы:

1. превентивный метод фармакотерапии, который предусматривает прием препарата перед установленным до лечения эпизодом ухудшения. Данный метод чаще всего используется при хронотерапии гипертонической болезни;

2. метод снижения дозы препарата в зависимости от времени его введения, что обусловлено цикличностью метаболических нейрогуморальных процессов в организме человека. За счет этого снижаются также побочные эффекты лекарственного препарата и, следовательно, повышается эффективность лечения;

3. методический прием имитации нормального ритма в соответствии с ранее установленным ритмом соответствующих органов-мишеней. Этот прием используется при гормональной терапии (стероидами - при бронхиальной астме, инсулинотерапии - при сахарном диабете).

Наряду с теоретическими исследованиями у хронотерапии на сегодняшний день уже есть значимые практические результаты. Это направление переживает пик развития в таких странах как США, Германия, Англия и др. В последние годы особые прорывы наблюдаются в онкологии, ревматологии, хирургии. Большой эффект даёт хронотерапия при лечении различных хронических заболеваний, причём в тех случаях, когда традиционные лекарственные методики не способны побороть болезнь.

Удивительно, но препараты, которые были ранее признаны неэффективными, показывают хорошие результаты при использовании хронотерапии. Например, американский врач Девид Хо таким образом добился излечения 7 больных СПИДом из 10, участвовавших в исследовании.

Методика хронотерапии заключается в том, что лекарства нужно принимать в определённое время, связанное с биоритмом того органа, на который оказывается лечебное воздействие. Например, люди больные сердцем хуже всего чувствуют себя утром, сразу после пробуждения. В этот период времени риск наиболее велик. Сейчас есть специальные лекарства с отсроченным действием— они покрыты специальной медленно растворимой оболочкой. Благодаря этому больной может принять таблетку перед сном, а действовать она начнёт через несколько часов — к утру. При лечении рака необходимо принимать аппараты в такое время, чтобы они максимально сильно действовали в ночные часы, когда происходит активизация опухолевых клеток. При этом здоровые клетки меньше попадают под действие лекарств — снижаются побочные явления химиотерапии, такие как тошнота, лейкопения и другие.

Хронотерапия бывает двух видов — групповая и индивидуальная. В первом случае время приёма лекарств подбирают для группы больных, исходя из специфики биоритмов при их заболевании. Но есть болезни, когда характер сбоя биоритмов для каждого пациента индивидуален— тогда оптимально применение второго вида хронотерапии.