Сульфаниламидные

На скорость и степень распределения сульфаниламидов оказывают влияние химическое строение препаратов, величина дозы, способ введения, активность патологического процесса я ряд других факторов. В крови, органах и тканях Сульфаниламидные препараты находятся в виде свободных соединений и в связанном с белками плазмы состоянии, часть препарата подвергается ацетилированию. Для проявления антибактериальной активности концентрация свободного сульфаниламида в плазме должна быть не ниже 40 мкг/мл.

Сила и степень связывания сульфаниламидных препаратов с белками плазмы имеют большое значение при проникновении препаратов в различные органы и ткани и влияют на скорость их выведения из организма. Сульфаниламиды связываются в основном с альбуминовой фракцией, диффундируют в ткани значительно хуже, поэтому в жидкостях организма, богатых альбуминами, концентрация препаратов обычно выше по сравнению с жидкостями, содержащими меньшее количество альбуминов (ликвор, камерная вода). Проницаемость сульфаниламидных препаратов через гематоэнцефалический барьер зависит как от свойств препарата, так и от состояния макроорганизма, В инфицированном организме сульфаниламиды проникают в ликвор в значительно больших количествах, чем в здоровом организме. В различных органах и тканях они распределяются неравномерно. Наибольшее количество препаратов обнаруживают в почках, значительные количества — в легких, стенках желудка и кишечника, сердце, печени и гораздо меньшие — в мышцах, селезенке, жировой ткани. Сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту.

Биотрансформация

В организме человека и животных сульфаниламидные соединения, как и другие лекарственные вещества, подвергаются расщеплению, окислению, ацетилированию. Особенно большое значение для клинической практики имеет процесс ацетилирования. Он происходит главным образом в печени как за счет уксусной кислоты, поступающей извне, так и за счет кислоты, образующейся в организме из пировиноградной кислоты.

В здоровом организме степень ацетилирования несколько выше, чем в инфицированном. Кроме того, степень ацетилирования сульфаниламидов возрастает при их продолжительном применении, понижении диуреза, заболеваниях почек, сопровождающихся почечной недостаточностью. Интенсивность ацетилирования у различных видов животных неодинакова.

Ацетилированные производные сульфаниламидов не действуют на микроорганизмы и значительно хуже растворяются в воде. Вследствие плохой растворимости, особенно в кислой моче, ацетопродукты выпадают в осадок с образованием конгломератов, закупоривающих просвет почечных канальцев с последующим нарушением диуреза.

Элиминация

Для равномерного поддержания терапевтической концентрации сульфаниламидных препаратов в крови, органах и тканях большую роль играет скорость их выведения из организма. Большинство сульфаниламидов (сульфацил, стрептоцид, норсульфазол и др.) сравнительно быстро выводятся из организм животных. Они элиминируются в основном почками в вид неизмененного исходного соединения и в связанном состояния с уксусной и глюкуроновой кислотами. Кроме почек сульфаниламиды могут выделяться молочными, потовыми, слюнными бронхиальными и кишечными железами, а также печенью.

В терапевтическом отношении особенно ценны препараты быстро всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и мед ленно выделяющиеся из организма. В зависимости от скорости элиминации сульфаниламидов из организма их подразделяю на три группы:

1) препараты быстрого действия (стрептоцид, норсульфазол этазол, сульфацил, уросульфан, сульфадимезин и др );

2) препараты средней продолжительности  действия (сульфазин, метилсульфазин  и др.),

3) препараты длительного и сверхдлительного  действий (сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален и др).

Скорость выведения из организма в значительной мер определяет величину дозы и частоту приема препарата. Показателем скорости выведения служит величина Т50%, или T1/2, - период полувыведения, то есть время снижения максимальной концентрации в крови в 2 раза. У препаратов короткого действия T1/2 менее 8 ч, средней продолжительности действия - 8—16 ч и у препаратов длительного и сверхдлительного действия — 24—56 ч и более.

Применение и дозы

Сульфаниламидные препараты длительного действия хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, создавая высокие концентрации в крови, а самое главное — длительна задерживаются в организме. Их можно назначать в значительно меньших дозах и через более продолжительные интервалы между введениями. Указанные свойства значительно расширяют перспективу применения соединений этой группы в ветеринарной практике.

Для проявления бактериостатической активности необходимо определенное количество препарата в крови, органах и тканях животного. При относительно легких заболеваниях концентрация препаратов в крови должна составлять 40—80 мкг/мл, при заболеваниях средней тяжести — 80—100 мкг/мл и в тяжелых случаях — 100—150 мкг/мл. Создание и поддержание указанных концентраций препаратов в крови зависят от схемы применения сульфаниламида.

Препараты кратковременного типа действия назначаются 4—6 раз, средней продолжительности — 2 раза и длительного действия — 1 раз в сутки. Первая доза (начальная) должна быть почти вдвое больше последующих (поддерживающих) доз, рассчитанных на восполнение выделившегося препарата. Курс лечения обычно составляет 3—8 дн. Величина начальной и поддерживающих доз зависит от чувствительности возбудителя, тяжести заболевания, возраста и состояния животного и особенностей препарата.

Сульфаниламиды показаны для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей (трахеита, бронхита, пневмоний, гнойных плевритов и др.), желудочно-кишечных заболеваний различной этиологии (диспепсии, кокцидиоза, дизентерии, гастроэнтероколитов и т. д.); рожистого воспаления, мыта, послеродового сепсиса, пиелита, цистита, сальмонеллеза, колибактериоза, пастереллеза, раневых и других инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к сульфаниламидам.

Сульфаниламидные препараты назначают наружно, внутрь, внутримышечно, подкожно и внутривенно. Наружно применяют в форме мазей, линиментов, присыпок.

Для наиболее рациональной сульфаниламидотерапии целесообразно назначать одновременно смеси двух-трех сульфаниламидных препаратов с различной скоростью всасывания и выведения. Хорошие результаты дает комбинированное применение сульфаниламидных препаратов с антибиотиками, органическими красками и другими химиотерапевтическими средствами. В этих случаях требуется меньшая доза препарата и снижается возможность образования сульфаниламидо-устойчивых рас микроорганизмов.

Противопоказания

Противопоказаний к применению сульфаниламидных препаратов животным немного: общий ацидоз, заболевания кроветворной системы, гепатиты.

Сульфаниламиды резорбтивного действия

Препараты короткого действия

Стрептоцид — Streptocidum. пара-Аминобензолсульфамид. Синонимы: пронтозил, стрептоцид белый, стрептамин, сульфаниламид, стрептозол и др.

Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Мало растворим в воде (1 : 170), легко — в кипящей воде, растворах кислот и щелочей; трудно растворим в этаноле (1 : 35). Водные растворы имеют нейтральную реакцию, весьма стойкие (можно стерилизовать текучим паром или непродолжительным кипячением). Несовместим с новокаином, анестезином, барбитуратами и другими препаратами, легко отщепляющими серу.

Оказывает противомикробное действие на стрептококков, менингококков, пневмококков, кишечную палочку, возбудителя газовой гангрены и некоторые другие микробы, но почти неактивен в отношении стафилококков. Препарат нарушает течение обменных процессов и тормозит рост и размножение микроорганизмов.

Стрептоцид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, подкожной клетчатки и с раневой поверхности. Особенно хорошо всасывается из тонкого отдела кишечника, несколько хуже — из желудка и толстого отдела кишечника. При местном применении не раздражает тканей.

После перорального применения максимальная концентрация препарата в крови устанавливается через 0,5—3 ч и удерживается примерно на этом уровне в течение 1—2 ч, а затем довольно быстро снижается. Всосавшийся препарат легко проникает через внутренние барьеры. Его обнаруживают во всех органах и тканях в достаточно высоких концентрациях. В организме стрептоцид связывается с белками до 20 % и подвергается различным превращениям, в том числе ацетилированию. Степень ацетилирования в крови составляет 20—25 %, в моче — 25—60 %. Продукты ацетилирования не обладают антимикробной активностью и значительно хуже растворяются в воде. При высокой концентрации препарата в моче они могут выпадать в осадок. Выделяется стрептоцид в свободной и связанной формах преимущественно почками (90—95 %).

Токсичность препарата незначительна, но при длительном употреблении в больших дозах в почках могут образовываться трудно растворимые соединения, уменьшается содержание гемоглобина, возникают цианоз, агранулоцитоз, лейкопения. Более чувствительны к препарату молодые животные. Противопоказания к применению стрептоцида следующие: общий ацидоз, гепатит, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, нефриты, нефрозы.

Стрептоцид применяют при ангинах, стрептококковых тонзиллярных абсцессах, мыте, бронхопневмонии, послеродовом сепсисе и других заболеваниях. Дозы внутрь: лошадям и крупному рогатому скоту 5-10 г, мелкому рогатому скоту и свиньям 0,5-2, собакам 0,5-1, песцам и лисицам 0,3-0,5 г. Препарат назначают в указанных разовых дозах 4-6 раз в сутки в течение 5-7 дн. Разовые дозы внутривенно: лошадям и крупному рогатому скоту 3-6, собакам 0,5-1 2—3 раза в сутки. Наружно стрептоцид используют для лечения инфицированных ран, язв, ожогов в форме присыпки, суспензии, линимента. Перевязки проводят через 1—2 дня, так как гной и продукты распада тканей снижают лечебное действие стрептоцида.

Выпускают в форме порошка, таблеток по 0,3 и 0,5 г, а также в форме 5-10%-ной мази, 5%-ной суспензии и 5%-ного линимента.

Порошок и таблетки стрептоцида хранят с предосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 10 лет.

Мазь, суспензия и линимент стрептоцида хранят в прохладном, защищенном от света месте в тщательно закрытой упаковке. При появлении на поверхности линимента буроватой пленки ее следует удалить, после чего линимент пригоден к применению.

Стрептоцид растворимый — Streptocidum solubile. пара-Сульфамидо-бензоламинометансульфат натрия.

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, практически нерастворим в эфире и хлороформе. Водные растворы можно стерилизовать. По антпмикробному действию аналогичен стрептоциду. В связи с хорошей растворимостью в воде пригоден для парентерального введения. Фармакокинетика препарата сходна с фармакокинетикой стрептоцида.

Назначают внутримышечно и подкожно в форме 5%-ного раствора, приготовленного на воде для инъекций или изотоническом растворе хлорида натрия. Для внутривенного введения готовят 10%-ный раствор на изотоническом растворе хлорида натрия или 1—5 %-ном растворе глюкозы. Дозы внутривенно: лошадям и крупному рогатому скоту 2—6 г, мелкому рогатому скоту и свиньям 1—2, собакам 0,3—0,5 г. При маститах в пораженную долю вымени после сдаивания вводят 3—5 %-ный водный раствор препарата в объеме 25—40 мл 2—3 раза в сутки.

Растворимый стрептоцид можно назначать не только парентерально, но и внутрь, а также наружно в тех же дозах, что и стрептоцид.

Норсульфазол — Norsulfazolum. 2-(пара-Аминобензолсульфамидо)-тиазол. Синонимы: азосептал, пиросульфон, сульфатиазол, тиазамид, цибазол и др.

Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, очень мало растворим в воде (1 : 2000), мало — в этаноле, растворим в разбавленных неорганических кислотах, растворах едких и углекислых щелочей.

Норсульфазол обладает высокой антимикробной активностью в отношении стрептококков, менингококков, кишечной палочки, сальмонелл, пастерелл и других микроорганизмов. Это один из наиболее активных сульфаниламидных препаратов, но для создания бактериостатических концентраций его в крови требуются более высокие дозы. Токсичность норсульфазола выше, чем у стрептоцида, и может проявляться через 7—9 дн. после применения в форме гематурии и агранулоцитоза.

Препарат легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в крови через 3—6 ч после введения. Терапевтическая концентрация удерживается в крови в течение 6—12 ч. Связывается с белками плазмы на 60—70 %, в результате чего затрудняется проникновение препарата в органы и ткани и замедляется его выведение. Ацетилируется незначительно и выделяется с мочой главным образом в свободной форме.

Норсульфазол применяют при катаральной бронхопневмонии, плевритах, стрептококковом и стафилококковом сепсисе, эндометритах, маститах, гастроэнтеритах, некробактериозе, диплококковой септицемии телят, пастереллезе птиц и других бактериальных инфекциях. Назначают внутрь 2—3 раза в сутки в следующих дозах: лошадям и крупному рогатому скоту 10—25 г, мелкому рогатому скоту и свиньям 2—5, курам 0,5 г. Начальная доза норсульфазола должна быть в 2 раза выше.

Выпускают норсульфазол в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г. Хранят с предосторожностью по списку Б в хорошо укупоренной таре. Срок проверочного анализа 5 лет.

Норсульфазол-натрий — Norsulfazolum-natrium. 2-(пара-Аминобензолсульфамидо)-тиазол-натрий. Синонимы: норсульфазол растворимый, сульфатиазол-натрий.

Пластинчатые, блестящие, бесцветные или со слегка желтоватым оттенком кристаллы без запаха. Легко растворим в воде (1 : 2). Водные растворы имеют сильно щелочную реакцию, выдерживают стерилизацию при 100 °С в течение 30 мин.

Препарат имеет такую же химиотерапевтическую активность, как и норсульфазол. Благодаря хорошей растворимости в воде его можно применять не только внутрь, но и парентерально, а также в виде глазных капель.

Назначают норсульфазол-натрий главным образом внутривенно в форме 5-15%-ных растворов вводят медленно. Под кожу и внутримышечно препарат можно вводить в растворах не выше 0,5—1 %-ной концентрации. Попадание под кожу более крепких растворов вызывает раздражение тканей, вплоть до некроза. Дозы внутривенно: лошадям 6—12 г, крупному рогатому скоту 6—10, овцам 1—2, собакам 0,5—1 г 2 раза в сутки в течение 3—4 дн.