Инновации в биотехнологии

Инновации в биотехнологии

В традиционном, классическом, понимании биотехнология  — это наука о методах и  технологиях производства различных  веществ и продуктов с использованием природных биологических объектов и процессов. На рубеже 1960-70-х годов  прошлого столетия трактовка понятия «биотехнология» достигло того уровня, когда говорили уже не только об отдельных клетках, а и о мельчайших частицах живых организмов - появился термин «новая» или «современная» биотехнология . Под понятием «современная биотехнология» в настоящее время подразумевают чаще всего два наиболее крупных ее направления - генетическую и клеточную инженерию, которые охватывают основную часть этой сложной междисциплинарной технологии и имеют наиболее широкие потенциальные области применения. Именно здесь в последние 20 лет были достигнуты значительные успехи в разработке и производстве биологически активных веществ . Так, обычное производство спирта в процессе брожения – это «старая» биотехнология, но использование в этом процессе дрожжей, улучшенных методами генной инженерии, с целью увеличения выхода спирта – это уже «новая» биотехнология.

Особенности биотехнологических ЛС

Стремительное развитие биотехнологий вывело производство лекарств на совершенно новый уровень. Новая биотехнология расширила горизонты в исследованиях процессов, происходящих в организме при различных патологиях. В отличие от традиционных лекарственных средств (ЛС), полученных методами химического синтеза, в фармацевтических биотехнологиях используются методики, позволяющие создавать соединения, составляющие основу препаратов (прежде всего, белки), зачастую идентичные естественным. Детальное понимание причин патологического процесса на молекулярном и генетическом уровнях освещает точную причину его развития и обозначает точку, требующую терапевтического вмешательства. Владение информацией о структуре и функциях генов и их белковых производных, участвующих в протекании болезни, дает возможность разрабатывать новые продукты не методом проб и ошибок, а рационально (так называемый рациональный драг-дизайн).Результаты, полученные при исследованиях структуры и функций генома или белков, подталкивают к открытию новых продуктов, позволяя при этом узнать еще больше про сам биологический процесс, который необходимо контролировать или изменить. Главным преимуществом ЛС, полученных биотехнологическим путём, является их высокая специфичность по отношению к факторам, связанным с возникновением и развитием болезни и естественная способность к метаболизму.

Согласно  определению EMEA (European Medicines Evaluation Agency – Европейское агентство по оценке лекарственных средств) и FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США), к биотехнологическим ЛС относятся продукты, полученные методом генной инженерии или гибридомной технологии. Препараты, выделенные из тканей животных и человека, не относятся к биотехнологическим, а рассматриваются как биологические. В зависимости от контекста (научного, регуляторного, правового) используются разные толкования термина «биологический препарат». Например, согласно Директиве 2003/63/ЕС биологическое ЛС – это средство, лекарственной субстанцией которого является биологическая субстанция. Последняя определяется как субстанция, продуцируемая или экстрагируемая из биологического источника, для характеризации и определения качества которой нужна комбинация физико-химико-биологических исследований, (описание) процесса производства и его контроля. Биологическими считаются следующие средства: иммунологические и полученные из крови и плазмы крови человека, а также ЛС для клеточной генной терапии. В статье 21 Свода федеральных правил США (Code of Federal Regulations) – CFR 600.3 (h) биологический продукт определен как вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин или аналогичный продукт, применимый к профилактике или лечению заболеваний или других видов патологии человека. Наиболее полно, по мнению специалистов, биологическое/биотехнологическое ЛС определяет Немецкая ассоциация исследовательских фармацевтических компаний (Verband Forschender Arzneimittelhersteller – VFA) как применяемое наружно или внутрь в целях профилактики, диагностики in vivo или терапии, действующее вещество которого, выделенное из биологической ткани или культуры живых клеток, характеризуется сложной молекулярной структурой. Подчеркивается также, что для проявления указанной биологической активности такой препарат может требовать специфических условий изготовления (добавления адъювантов, конъюгации, специфических физико-химических условий)

Биотехнологические ЛС

Всплеск исследований по биотехнологии  в мировой науке произошел  в 80-х годах, когда новые методологические подходы обеспечили переход к  эффективному их использованию в  науке и практике, и возникла реальная возможность извлечь из этого максимальный экономический эффект. Сегодня фармацевтическая биотехнологическая продукция представлена классическими продуктами: антибиотиками различного назначения (для лечения заболеваний человека и животных, а также для кормовых добавок и премиксов), витаминами, вакцинами и ферментами, а также продуктами «новой биотехнологии», которыми являются генно-инженерные лекарственные препараты и вакцины и диагностикумы нового поколения. Генно-инженерные лекарственные препараты, появившиеся на рынке в последнее десятилетие, представляют собой естественные природные биорегуляторы и биологически активные вещества, синтез которых для медицинских целей вне организма невозможен или весьма затруднителен. К таким препаратам относятся инсулин, гормон роста, урокиназа, факторы свертывания крови, эритропоэтин, интерлейкины и их ингибиторы, колониестимулирующие факторы и факторы роста, артериальный натрийуретический фактор, супероксиддисмутаза, ангиогенин, тканевый активатор плазминогена, вакцины, моноклональные антитела.

Самым крупным  производством является производство генно-инженерного инсулина, доля которого в мировом рынке продуктов  современной биотехнологической промышленности составляет 18%. Лидерами продаж на рынке  генно-инженерных медикаментов гормональной природы в течение последних нескольких лет были препараты рекомбинантного эритропоэтина, различные модификации которого применяют при лечении анемии, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Значительную долю рынка генно-инженерных медикаментов представляют рекомбинантные альфа-, бета- и гамма-интерфероны, различные формы которых эффективны при лечении опухолевых заболеваний, болезней крови, вирусных инфекций. Моноклональные антитела (МА) занимают ведущее место среди разрабатываемых биотехнологических продуктов. МА давно нашли применение в иммунодиагностике, а в последнее десятилетие растет их роль в терапии рака и других заболеваний. Среди наиболее активно разрабатываемых генно-инженерных продуктов находятся препараты группы цитокинов - интерлейкины, а также вещества родственной группы - антагонисты рецепторов интерлейкинов. Эти препараты перспективны для лечения опухолевых, воспалительных, автоиммунных заболеваний, а также тяжелых форм болезней крови. В США и странах Европы на различных стадиях разработки находятся более 20 препаратов этой группы. Примерами современных фармацевтических биотехнологических ЛС являются антитела бевацизумаб, цетуксимаб для лечения онкологических заболеваний, эфализумаб и омализумаб (для лечения тяжелых форм аллергии и псориаза), высокоактивные белки инсулин глулизин и детермир (применяемые для лечения сахарного диабета I и II типа), антитромботическое средство бивалирудин, препарат ланкреотид (угнетающий гормон роста) и первый оральный антихолерный белковый препарат .

В настоящее  время биотехнология является наиболее активной отраслью в области новых разработок. Объем продаж биотехнологических препаратов за 2007 год по всему миру составил $70 млрд., а прирост его по сравнению с предыдущим годом – 15%. Согласно прогнозу на 2012 года объем продаж возрастет до $92 млрд.. В 2008 году в стадии клинических испытаний и на этапе регистрации находилось 633 биотехнологических препарата для лечения более 100 заболеваний . Основные направления, по которым в данное время ведутся исследования, это - разработка препаратов для лечения тяжелых форм рака, ВИЧ, аутоиммунных заболеваний, болезни Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, разработка методов лечения на основе использования стволовых клеток, клеточной технологии (Tissue Engineering Product TEP), соматических клеточных препаратов и нанотехнологии.

Создание  биотехнологического ЛС

В среднем  требуется от 10 до 15 лет и примерно около 1.3 млрд. $ (включая стоимость  неудач) для того, чтобы запустить новый продукт .Это достаточно долгий и трудоемкий процесс, включающий в себя несколько стадий. Проведение доклинических исследований на животных является обязательным при создании новых ЛС. На этом этапе исследуются фармакодинамика и фармакокинетика веществ, устанавливаются их специфическая активность и безопасность, определяются оптимальные дозы и продолжительность использования. На доклинической стадии особое внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и многократном введении, аллергенности, тератогенности, канцерогенности и т.д. На этой же стадии проводится разработка лекарственной формы будущего ЛС для применения в ходе клинических испытаний на человеке.

Клинические исследования проходят четыре фазы. I фаза проводится с целью предварительной  оценки безопасности исследуемого ЛС, наличия терапевтического действия, а также определения предполагаемой схемы дозирования путем изучения фармакокинетических параметров препарата. Часто такие испытания называют не терапевтическими, а медико-биологическими, клинико-фармакологическими исследованиями, так как они строятся таким образом, чтобы установить переносимость, безопасность, терапевтическое действие, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата. Испытуемыми, привлекаемыми к клиническим испытаниям в I фазе, являются здоровые люди, которые добровольно дали согласие на участие в испытаниях, и только в некоторых случаях - пациенты (добровольцы). Последнее касается онкологических препаратов, препаратов, применяемых для лечения СПИДа, в связи с их потенциальной токсичностью. II фаза клинических испытаний – первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он предназначен. Проводится с целью показать активность и оценить краткосрочную безопасность активного вещества у пациентов. В III фазе клинических испытаний на больших группах пациентов определяют краткосрочный и долгосрочный баланс безопасность/эффективность для лекарственных форм активного вещества, его общую и относительную терапевтическую ценность. Исследуются также профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций и специфические характеристики препарата. Процесс создания лекарственного препарата завершается его регистрацией и получением разрешения на маркетинг. После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования. Клинические испытания IV фазы позволяют получить данные для регистрации новых показаний, выявить нежелательные явления и побочные действия препарата при более длительном применении у различных групп пациентов при воздействии различных факторов риска, изучить особенности препарата в зависимости от расовой и генетической принадлежности.

В случае успешного  завершения клинических испытаний  следующим этапом внедрения препарата, например, в США, является запрос официального одобрения   регуляторными органами, который оформляется в виде заявки на применение нового препарата (new drug application, NDA), либо в виде заявки на получение разрешения применения биопрепарата (biologics license application, BLA). Такие заявки могут занимать сотни или тысячи страниц и содержат подробную информацию о структуре продукта, его производстве, результатах лабораторного тестирования и клинических испытаний. Каждый одобренный препарат получает официальную инструкцию стандартной формы, содержание которой FDA разрабатывает совместно с компанией, занимающейся маркетингом препарата. Инструкция содержит перечень официально одобренных показаний к применению, описание препарата, возможные побочные эффекты, рекомендуемую дозировку, краткое описание результатов клинических испытаний и другую информацию, которая может быть полезна лечащим врачам.

В связи  с особенностями проведения клинических  исследований   так называемый «эффективный» период действия патента  на инновационный биотехнологический препарат может быть значительно  меньше обычных 17-20 лет. Дело в том, что патентование обычно проводится тогда, когда препарат находится на первой стадии клинических исследований. Прежде чем попасть на рынок, новое лекарственное средство должно пройти еще 2 этапа исследований и период утверждения регуляторными органами. А это может занять в общей сложности до 10 лет. К тому времени, как пациенты получат новое ЛС, останется меньше 10 лет патентной защиты. К 2012 году большинство запатентованных инновационных биотехнологических препаратов войдут в стадию выхода из-под патентной защиты, что приведет к резкому увеличению на рынке количества биодженериков.

В заключение хотелось бы обозначить перспективы  развития инновационных биотехнологических препаратов в РФ. Фундаментом для  разработки и развития инноваций  может послужить производство и вывод на рынок субстанций и готовых лекарственных форм биодженериков. Конечно, в условиях нынешней экономической ситуации для запуска и развития отечественных биотехнологических компаний в РФ потребуется сотрудничество и кооперация частного бизнеса и государства. Государственная поддержка развития, прежде всего, должна включать разработку стратегий долгосрочных программ развития, участие в со-финансировании и помощь в процессе регистрации препаратов.

Конечно, как  и любая другая наука, биотехнология не стоит на месте. Она развивается, причем стремительно, несмотря на строгий контроль над всеми направлениями работ, результаты которых теоретически могут нанести вред человеку. Быстрота развития биотехнологии обусловлена ее способностью помочь в решении множества проблем, с которыми в настоящее время сталкивается общество. В число таких задач входят излечение тяжелых заболеваний, повышение эффективности и безопасности сельскохозяйственного производства, очистка окружающей среды от загрязнений, сохранение биологического разнообразия и многое другое.