Психогенетика А.А.Александров

Пример генов-модификаторов в  системе групп крови AB0

Существует рецессивная мутация, в гомозиготном состоянии h/h приводящая к появлению фенотипа «Бомбей», при котором подавляется экспрессия антигенов А и В. В результате этого при семейном анализе можно обнаружить, что у пары, в которой женщина по фенотипу относится к первой (нулевой) группе крови, а мужчина — ко второй (А), рождаются дети с четвертой группой крови (АВ). Это происходит из-за того, что в генотипе женщины имеется аллель, определяющий синтез антигена В, но из-за наличия h/h («Бомбей») он не проявляется в фенотипе. Фенотип «Бомбей» встречается в популяции индусов, живущих в окрестностях Бомбея, и очень редок (1 случай на 13 тыс.).

Генетика пола. Наследование, сцепленное с полом

В хромосомном  наборе человека 22 пары хромосом представляют собой аутосомы — они не отличаются у мужчин и женщин. Лишь одна пара хромосом, называемых половыми, различна у мужчин и женщин (см. рис. 1.1). У женщин это две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Половые хромосомы несут самые разнообразные гены, в том числе не имеющие отношения к первичным и вторичным половым признакам.

У человека развитие организма по мужскому типу определяет Y-хромосома. Если она отсутствует, развитие идет по женскому типу.

У женщин при  образовании половых клеток в результате расхождения половых хромосом во всех яйцеклетках обязательно оказывается Х-хромосома. У мужчин в половине половых клеток оказывается Х-хромосома, а в другой половине — Y -хромосома. Пол будущего ребенка определяется в момент оплодотворения. Если в сперматозоиде будет Y-хромосома, то у возникшей в результате оплодотворения зиготы будут Х- и Y-хромосомы — этот набор обусловливает развитие мужчины. Если сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку, будет с Х-хромосомой, то в зиготе будут две Х-хромосомы и родится девочка.

Особенности наследования, сцепленного с полом

Гены могут  находиться на половых хромосомах, в этом случае говорят, что они сцеплены с полом. Наследование, сцепленное с полом,

 

20    Глава 1. Введение в генетику  человека

имеет некоторые важные особенности. Дело в том, что Y -хромосома несет гораздо меньше генов, чем Х-хромосома. Это обстоятельство приводит к тому, что для многих генов на Х-хромосоме нет соответствующих аллелей на Y- хромосоме. В результате если у мужчины на Х-хромосоме оказывается рецессивный аллель, то он проявится в фенотипе. Например, имеется наследственная форма гемофилии — болезни, связанной с нарушением нормальной свертываемости крови. При этих нарушениях у больного возникают длительные кровотечения при любом незначительном повреждении кровеносных сосудов. Существуют две формы гемофилии — А и В, и обе определяются рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме.

На рис. 1.8 показано наследование гемофилии. Схематически представлены половые хромосомы родителей. На Х-хромосомах обозначены аллели рецессивного аллеля гемофилии а. Нормальный аллель доминирует — обозначен как А. Если в брак со здоровым мужчиной вступает здоровая женщина, являющаяся носительницей гена гемофилии, то с одинаковой вероятностью (в 25% случаев) может родиться здоровая дочь, здоровая дочь — носительница гена гемофилии, здоровый сын, больной сын. Таким образом, носительницами

Рис. 1.8

Наследование  аллеля гемофилии при браке здорового мужчины и здоровой женщины — носительницы гена гемофилии 

Генетика пола. Наследование, сцепленное с полом    21

гена гемофилии являются женщины, а болеют ею мужчины. Однако если мужчина-гемофилик вступит  в брак со здоровой женщиной, то все его сыновья будут обязательно здоровы (потому что они получат от отца Y-хромосому). Дочери будут тоже здоровыми, но обязательно будут носительницами гена гемофилии. На рис. 1.9 показана родословная, иллюстрирующая наследование гена гемофилии типа А. Обратите внимание, что у Леопольда, больного гемофилией, был здоровый сын, а здоровая дочь унаследовала ген гемофилии.

Теоретически  возможна гемофилия и у женщины, но такая вероятность очень невысока, так как для этого необходимо вступление в брак больного-гемофилика с женщиной — носительницей гена гемофилии (и даже в этом случае вероятность рождения больной девочки будет только 0,25). Из-за низкой частоты встречаемости гена гемофилии и того, что больные гемофилией часто умирают до брачного возраста, такие случаи практически не отмечаются.

Итак, если рецессивный ген сцеплен с Х-хромосомой, то он гораздо чаще проявляется в фенотипе у мужчин, чем у женщин. Среди других генов, сцепленных с полом, стоит упомянуть гены, связанные с цветовой слепотой.

Встречаются и доминантные гены, сцепленные с Х-хромосомой. Так, существует наследственная форма рахита, которая не поддается лечению витамином D. Если это заболевание есть у отца, то оно передается всем его дочерям, тогда как сыновья все здоровы, так как они получают свою Х-хромосому от матери.

Если гены локализованы в Y-хромосоме, то они должны передаваться только от отцов к сыновьям. В качестве примера такого гена обычно упоминают ген, вызывающий появление пучка волос на внешнем крае уха. Недавно сообщалось об обнаружении гена-маркера на Y-хромосоме, который сцеплен с геном, ответственным за мужскую гипертонию. Если на Y -хромосоме обнаруживается ген-маркер, то у мужчин систолическое давление выше в среднем на 10 мм ртутного столба.

От наследования, сцепленного с полом, надо отличать наследование, ограниченное полом. В случае наследования, ограниченного полом, гены, определяющие развитие признака, находятся в аутосо-мах, но на их проявление в фенотипе сильно влияет пол. Например, наследственная предрасположенность к раннему облысению связана с геном, локализованным в аутосоме. Однако его активность сильно зависит от уровня тестостерона (мужской половой гормон). В связи с этим у мужчин этот ген ведет себя как доминантный, а у женщин —

 

 

Закон Харли—Вайнберга    23

как рецессивный. Иногда пол  сильно влияет на пенетрантность гена, как это бывает в случае наследственной формы подагры (мужчины болеют чаще).

Цитоплазматическая наследственность

Выяснилось, что в некоторых органоидах клетки (митохондриях, пластидах у растительных клеток) имеется небольшое количество ДНК. Митохондриальная ДНК представляет собой кольцевую молекулу и содержит всего около полутора десятков генов и целый ряд последовательностей, кодирующих различные РНК.

При оплодотворении в яйцеклетку не попадают митохондрии  сперматозоида, поэтому в зиготе оказываются только митохондрии, унаследованные по материнской линии вместе с цитоплазмой яйцеклетки. Это явление получило название цитоплазматической наследственности.

В случае наследственности, связанной с митохондриальной ДНК, наблюдается неменделевский тип наследования, при котором наследование идет по материнской линии — от матери ко всем детям.

В качестве примера  можно привести митохондриальную цито- 
патию. При этом заболевании отмечаются структурные дефекты ми 
тохондрий. Клинически болезнь проявляется в аномалиях нервной 
системы, мышечной слабости, нарушениях работы почек. Материн 
ский тип наследования наблюдается в некоторых случаях биполяр 
ной депрессии. Это заболевание может быть связано со многими гена 
ми, но у части больных обнаруживается, что у них больше больных 
родственников по материнской линии, чем по отцовской. В одной 
работе было, в частности, обнаружено, что у 7 из 32 (22%) исследо 
ванных больных биполярной депрессией болезнь наследовалась в се 
мье исключительно по материнской линии (McMahon et al., 1995). 
Это заставляет думать, что по крайней мере в некоторых случаях 
биполярная депрессия может быть связана с митохондриальной на 
следственностью (Kato, 2001). '

Закон-Харли—Вайнберга

Популяционная генетика занимается генетической структурой популяций. Понятие «популяция» относится к совокупности свободно скрещивающихся особей одного вида, длительно существующей на определенной территории (части ареала), и относительно обособ-

 

24    Глава 1. Введение в генетику  человека

ленной от других совокупностей того же вида. Важнейший признак популяции — это относительно свободное скрещивание. Если возникают какие-то изоляционные барьеры, препятствующие свободному скрещиванию, то возникают новые популяции.

У человека, например, помимо территориальной изоляции, достаточно изолированные популяции могут возникать на основе социальных, этнических или религиозных барьеров. Поскольку между популяциями не происходит свободный обмен генами, то они могут существенно различаться по генетическим характеристикам. Для того чтобы описывать генетические свойства популяции, вводится понятие генофонда — совокупности генов, встречающихся в данной популяции. Помимо генофонда важна также частота встречаемости гена, или частота встречаемости аллеля.

Знание того, как реализуются законы наследования на уровне популяций, принципиально важно для понимания причин индивидуальной изменчивости. Все закономерности, выявляемые в ходе психогенетических исследований, относятся к конкретным популяциям. В других популяциях, с иным генофондом и другими частотами генов, могут получаться отличающиеся результаты.

Пусть в популяции  представлены два аллеля А и а, с частотой встречаемости соответственно р и q. Тогда

Несложные подсчеты показывают, что в условиях свободного скрещивания относительные частоты генотипов АА, Аа, аа будут составлять соответственно p², 2pq, q². Суммарная частота, естественно,

равна единице:

 

 

► Закон Харди-Вайнберга гласит, что в условиях идеальной популяции частоты генов и генотипов остаются постоянными от поколения к поколению.

Условия выполнения закона Харди-Вайнберга:

♦ Случайность  скрещивания в популяции. Это  важное условие подразумевает одинаковую вероятность скрещивания между всеми особями, входящими в состав популяции. Нарушения этого условия у человека могут быть связаны с кровнородственными браками. В этом случае в популяции повышается количество гомозигот На этом обстоятельстве даже основан метод определения частоты кровнородственных браков в популяции, которую вычис- 

Закон Харди—Вайнберга   25

ляют, определяя величину отклонения от соотношений Харди— Вайнберга.

• Еще одна причина нарушения закона Харди-Вайнберга — это так 
  называемая ассортативность браков, которая связана с неслучайностью выбора брачного партнера. Например, обнаружена определенная корреляция между супругами по коэффициенту интеллекта. Ассортативность быть может быть положительной или отрицательной и соответственно повышать изменчивость в популяции или уменьшать ее (см. главу 3). Отметим, что ассортативность влияет не на частоты аллелей, а на частоты гомо- и гетерозигот.
• Не должно быть мутаций.
• Не должно быть миграций как в популяцию, так и из нее.
• Не должно быть естественного отбора.
• Популяция должна иметь достаточно большие размеры, в противном случае даже при соблюдении остальных условий будут наблюдаться чисто случайные колебания частот генов (так называемый дрейф генов).

Эти положения, конечно, в естественных условиях в  той или иной степени нарушаются. Однако в целом их влияние не так сильно выражено и в человеческих популяциях соотношения Харди-Вайнберга, как правило, выполняются.

Закон Харди-Вайнберга позволяет подсчитывать частоты аллелей в популяции. Рецессивные аллели проявляются в фенотипе, только если они оказываются в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически либо не отличаются от доминантных гомозигот, либо их можно идентифицировать с помощью специальных методов, подчас весьма сложных. С помощью закона Харди-Вайнберга такой подсчет гетерозигот можно легко сделать по формулам (1) и (2).

Произведем расчеты для рецессивной мутации, вызывающей заболевание фенилкетонурию. Заболевание встречается у 1 человека на 10 тыс. Таким образом, частота встречаемости гомозигот q² (генотип аа) равна 0,0001. Частота рецессивного аллеля q определяется путем извлечения квадратного корня (q = ) и равна 0,01.

Частота доминантного аллеля будет равна 

Отсюда легко  определить частоту встречаемости  гетерозигот Аа.

 

 

26    Глава 1. Введение в генетику  человека

Рис. 1.10

Связь между частотами генов А и а и частотами генотипов АА, Аа, аа по формуле Хайди-Вайнберга (по Дубинину, 1970)

 

 

 

 

 

 

 

2pq = 2 ∙ 0,99 x 0,01 = 0,0198 ≈ 0,02, т. е. она составляет приблизительно 2%. Получается, что 1 человек из 50 является носителем гена фенилкетонурии. Эти данные показывают, какое большое число рецессивных генов остается в скрытом состоянии. На рис. 1.10 показана частота встречаемости гомозигот АА, аа и гетерозигот Аа в зависимости от частот соответствующих аллелей Аи а.

Как уже было сказано выше, на частоту появления гомозиготных генотипов могут оказать влияние кровнородственные браки. При близкородственном скрещивании (инбридинге) частота гомозиготных генотипов увеличивается по сравнению с соотношениями закона Харди-Вайнберга. В результате этого вредные рецессивные мутации, определяющие заболевания, чаще оказываются в гомозиготном состоянии и проявляются в фенотипе. Среди потомства от кровнородственных браков с большей вероятностью встречаются наследственные заболевания и врожденные уродства.

Оказалось, что  и другие признаки испытывают достоверное влияние инбридинга. Показано, что с увеличением степени инбридинга снижаются показатели умственного развития и школьная успеваемость. При увеличении коэффициента инбридинга на 10% коэффициент интеллекта снижается на 6 баллов (по шкале Векслера для де-