Гидрофильные основы для мазей. Их достоинства и недостатки

     Идея модификации гидроколлоидов или создание лекарственных композиций на их основе для увеличения эффективности ранозаживляющего действия начинает интенсивно развиваться в последние годы.

     Традиционно местное лечение гнойных ран проводят с учетом фазовитости процесса. Однако при больших и глубоких ранах нередко протекают разные фазы раневого процесса одновременно, это обстоятельство обуславливает необходимость разработки препаратов универсального действия, сочетающих в себе сорбционные, противомикробные свойства и способность стимуляции репаративных процессов.

     Типичными свойствами гидроколлоидов обладают сетчатые полимеры акриловой и метакриловой кислот. Обычно для синтеза сетчатых полимеров, способных к образованию гидроколлоидов, применяют методы химической, термической или радиационной сшивки. В качестве активного начала, обладающего противовоспалительными, антимикробными и репаративными свойствами, в состав полимеров включено эфирное масло полыни гладкой Artemisia glabella Kar. Вторым активным ингредиентом использован протеолитический фермент протосубтилин, являющийся субстанцией препаратов «Иммозимаза» «Профезим» и др.

     Ранозаживляющие свойства мазей ЭМПГ на гелевой основе исследовали на модели гнойной раны. Эксперименты проведены на белых беспородных крысах массой 250-300г. Животным на предварительно выбритые межлопаточные участки кожи наносили раны овальной формы. Иссекали кожу, подкожную клетчатку, дном раны служила поверхностная фасция. Сразу же производили заражение раневой поверхности взвесью культуры S.aureus P 505. Лечение ран начинали на следующий день после моделирования раневого процесса. Об эффективности местного медикаментозного лечения судили по следующим критериям: Характер и степень выраженности воспалительных реакций, срок появления грануляций, начало эпителизации, заживления.

     Важным фактором, определяющим использование вышеуказанных полимерных основ, является осмотическая активность, обусловливающая во многом структурно-механические свойства гелей, достаточные для нормального транспорта в условиях гнойных ран, а также способностью к отторжению некротических масс, очищению ран, сорбции раневого отделяемого. Исследуемые мазевые основы обладают достаточной осмотической активностью и могут быть рекомендованы для приготовления мазей при лечении гнойных ран на первой фазе раневого процесса, когда рана заполнена раневым отделяемым.

     Прогностически в целях оптимизации установленного эффекта можно рекомендовать либо повысить гигроскопичность полимерного комплекса, либо снизить содержание БАВ, высокая концентрация которого приводит к повреждению грануляционной ткани во 2 фазе раневого процесса.[8]

4. Влияние гидрофильных основ на биологическую доступность лекарственных веществ в мазях.

Создание мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.

Наиболее существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:

• физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.),
• природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях.

Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.).

— технологический процесс приготовления мази.

 Влияние природы  носителя лекарственных препаратов  в мазях

Выявлено, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.

Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых, мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиази-на, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО.

При исследовании мазей оксибутирата натрия также отмечена большая полнота всасывания препарата из мазей на гидрофильной основе по сравнению с мазями на гидрофобных основах.

Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флю-кортолои лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.

Известно, что мазь сипалара на основе ПЭО не обладает терапевтическим действием. Малоэффективны мази йода, окиси цинка на гидрофильных основах по сравнению с мазями на жировых основах. В то же время мази амидохлорной ртути, желтой окиси ртути были одинаково активными как на гидрофобных, так и на гидрофильных основах. Мази фенола, нафтола, резорцина, катехина, гидрохинона, пирогаллола, дубильной кислоты на основах ПЭО не обладают активностью, по-видимому, вследствие образования комплексных соединений с ПЭО.

Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей. Для мазей сульфадимезина оптимальным должно быть содержание в основе 7,5%   пентода. Уросульфаи интенсивнее вазелин, увеличивается с повышением содержания в основе твина-80 (1—3%) и уменьшается при добавлении спена-60.

В. В. Василенко с соавт. изучили динамику содержания в плазме крови кроликов анестезина после аппликаций мазей на эмульсионных основах и установили, что наибольшую резорбцию анестезина обеспечивают основы, стабилизированные пентодом или его смесью с сорбитанолеатом.

К. Patel, J. Ranker исследовали влияние природы и количества (62 анионактивных и 28 катионактивных) ПАВ на скорость высвобождения лекарственных веществ из мазей. Лучшие результаты получены у мазей на основах, содержащих 2% натрия лаурилсульфата. Увеличение концентрации ПАВ приводило к уменьшению скорости высвобождения лекарственных веществ из мазей. Хлорамфеникол, гидрохлорид тетрациклина, салициловая кислота активны в мазях, содержащих от 0,5 до 0,1% неионогенных ПАВ. Увеличение концентрации ПАВ до 1% приводило к снижению скорости высвобождения препаратов.

Сульфат неомицина и гидрохлорид тетрациклина эффективны в мазях на основах, содержащих от 8 до 9% ПАВ с ГЛБ, мази гексахлорофена — на основах, содержащих от 8,6 до 10% ПАВ с ГЛБ.

Введение ПАВ в состав мазей   позволяет   иногда   в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2%  борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же ак-тивность, что и 10% мазь на вазелине.  10—15%  мази серы, салициловой кислоты на   вазелине   обладают   таким   же   кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит   в   5—6   раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте .   Применение   5%   мазей  дерматола   на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом    позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноане-стезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении    в    их    состав    этилового    спирта,    димексида (ДМСО),   диметилформамида    (ДМФА),   диметилаце-тамида    (ДМАА),     этилцеллосольва     (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других   «активаторов   всасывания».

 В состав мазей стрептоцида и салициловой кислоты введены одинаковые количества этанола и ДМСО. ДМСО значительно повышает резорбцию анаболитических и андрогенных гормонов, глюкокортикоидов, минералокортикоидов,   эстрогенов,   прогестерона,   про тивоопухолевых средств, антигенов, антигистаминных, противовоспалительных, сосудорасширяющих и защищающих от УФ-радиации веществ, антикоагулянтов. ДМСО, ДМФА, этанол увеличивают резорбцию фенолов, ДМСО — нитрофуразола, салициловой кислоты, ДМСО, циклогексан, гексадекан — дифенгидрамина и доксиламина. В мазях для нанесения на кожу рекомендуется применять до 50% ДМСО, в мазях для нанесения на слизистую оболочку — не более 10%. меются сведения и о снижении резорбции из мазей салицилата натрия, преднизолона под влиянием ДМСО. Полипропиленгликоль значительно увеличивает проницаемость кожи для флюоцинолона, его ацетонида. Гликоли, скипидар, этанол (70%) повышают проницаемость кожи для солей тяжелых металлов. Хлороформ, его смеси с этанолом, этиловый эфир, ацетон повышают как трансфолликулярную, так и трансэпидермальную проницаемость кожи для многих веществ. На резорбцию через кожу лекарственных препаратов значительное влияние оказывает наличие в мази воды. Уменьшение скорости и   полноты   высвобождения  из   мазей   сульфатиазола, сульфацетамида, фенолов, борной кислоты, окиси цинка, субнитрата висмута отмечено при уменьшении содержания в них воды от 40 до 20% . Салициловая кислота, салицилат натрия в меньших количествах диализировали из мазей при увеличении содержания в них воды от 30 до 60—70%.

М. Siddigi установил влияние рН мазей на всасываемость через кожу салициловой и парааминосалициловой кислот, метил-, этил-, изопропил- и фенилсалицилатов. Резорбция препаратов прекращается, если более 0,1% вещества находится в неионизированной форме. Резорцин и салициловая кислота с большей скоростью высвобождаются из мазей с рН 8,3, а атропин — из мазей с рН 1,2.

Таким образом, на отдельных примерах нами показано, что фармакокинетическая активность лекарственных препаратов в мазях зависит от природы и свойств основы, от свойств, количественных соотношений ее компонентов и других факторов.[9]

5.Контроль качества мазей

Качество мази оценивают по тем технологическим показателям, которые являются общими для всех лекарственных форм. Контроль качества мазей включает определение однородности, отклонения в массе, цвета, запаха, наличия или отсутствия механических включений, размера частиц (для суспензионных мазей). Наиболее важным специфическим показателем качества являются однородность и размер частиц лекарственных веществ в суспензионных и комбинированных мазях. До недавнего времени однородность мазей определяли органолептически. Для этого брали четыре пробы по 0,02—0,03 г, помещая их по две пробы на предметное стекло. Накрывали вторым предметным стеклом и плотно прижимали до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в три из четырех проб не должно было обнаруживаться видимых частиц. Если частицы обнаруживались в большем числе пятен, определение проводили повторно на восьми пробах. При этом допускалось наличие видимых частиц не более чем в двух пятнах. Такая методика не отличалась совершенством и давала весьма относительное представление о дисперсности частиц. В Фармакопее до сих пор не было норм дисперсности мазей, хотя в частных статьях на отдельные мази такие нормы предусмотрены. В ГФ XI впервые введена методика определения размера частиц лекарственных веществ в мазях с помощью микроскопа. В настоящее время размер частиц лекарственных веществ в мазях определяют на биологическом микроскопе с окулярным микрометром при увеличении окуляра 15х и объектива 8х. Проба мази при этом должна быть не менее 5 г. Для оценки дисперсности мази с концентрацией веществ выше 10 % мазь предварительно разбавляют соответствующей основой до 10 % содержания и перемешивают, избегая измельчения частиц.

При соответствии мази стандартным требованиям в поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы, размер которых превышает нормы, указанные в частных статьях. Кроме того, оценка качества мазей включает еще несколько составляющих. Проводят анализ документации, т.е. проверяют, правильно ли выписан рецепт, совместимы ли ингредиенты, выполнены ли расчеты их количества. Сверяют рецепт с паспортом письменного контроля (ППК). Соответствие оформления назначению мази и свойствам ее компонентов осуществляют проверкой соответствия этикеток и надписей на основной этикетке способу применения мази и свойствам ее компонентов. При оценке качества упаковки и укупорки обращают внимание на эстетичность упаковки, оформления, герметичность (банку переворачивают), соответствие объема банки массе мази, свойств упаковки — свойствам ингредиентов мази. Проводят органолептический контроль: банку открывают, проверяют соответствие цвета и запаха мази свойствам ее компонентов. Правильно приготовленная лекарственная форма должна быть внешне однородна, консистенция должна соответствовать введенным ингредиентам, компоненты мази не должны расслаиваться. Готовый препарат не должен содержать механических включений. Для выявления отклонений в массе мази проверяют общую массу препарата, а при необходимости и концентрацию лекарственных веществ. При этом отклонение массы мази от заданной величины не должно превышать показателей, указанных в нормативной документации. Если по всем перечисленным показателям мазь отвечает требованиям, то ее можно отпустить больному. Если же хотя бы по одному из пунктов препарат не отвечает нормам, необходимо исправить ошибку или приготовить мазь заново[8]

6. Заключение.

В последние годы наметилась тенденция более широкого использования лекарств в форме мазей в различных областях медицины. Рассматриваемые в течение длительного времени как лекарственные формы для местного применения, главным образом в терапии ряда дерматологических заболеваний, мази все более широко используются в офтальмологии, отоларингологии, хирургии, акушерстве, гинекологии, проктологии и других отраслях клинической медицины. Продолжая сохранять свое доминирующее положение среди лекарств, обладающих противовоспалительным, антисептическим, противозудным, кератолитическим, деиигментирующим и другими видами действия при наружном лечении заболеваний кожи, мази находят все более широкое применение как средства, влияющие на рецепторные поля ряда внутренних органов, отдельные симптомы и весь организм в целом, ингибирующие биосинтез некоторых важнейших веществ в организме,   диагностирующие,   предупреждающие    различные заболевания.