Основные проблемы производства инъекционных лекарственных средств

Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу производственных зон является одним из наиболее серьезных источников контаминации. Поэтому конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерилизации их (стерилизующий туннель).

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, pH, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют плотность.

Для жидких лекарственных средств для парентерального применения в виде суспензии дополнительно контролируют размер частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспензий), устойчивость суспензий.

В порошках для инъекций или внутривенных инфузий дополнительно контролируют: время растворения, потеря в массе при высушивании, однородность содержания или однородность массы.[4,10,16]

 

1. Стерильность.

 

Стерилизация – это валидируемый процесс, используемый в производстве стерильных лекарственных средств для освобождения продукта, оборудования, вспомогательных веществ и упаковки от живых микроорганизмов и их спор, находящихся на всех стадиях развития.

Под стерильностью понимают отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор.

Стерильность продукции должна обеспечиваться производственным процессом, валидированным надлежащим образом. Повторную валидацию необходимо проводить каждый раз при изменении процедуры стерилизации, в том числе при изменении объема загрузки стерилизатора.

Для ингредиентов, которые могут быть потенциально контаминированы в силу их происхождения, природы или способа подготовки, необходим микробиологический мониторинг и установление допустимых пределов микробной контаминации.

Методы, описанные ниже, главным образом, применимы для инактивации или удаления бактерий и грибов.

По-возможности следует выбирать процесс, при котором продукция стерилизуется в конечном контейнере (конечная стерилизация).

В случаях, когда конечная стерилизация невозможна, используют метод мембранной фильтрации через антибактериальные фильтры или производство в асептических условиях. По возможности, при этом проводят дополнительную обработку продукта (например, нагревание) в конечной упаковке. Во всех случаях упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать стерильность продукта в течение всего срока годности.

 

 

УРОВЕНЬ ОБЕСПЕЧЕНИЯ СТЕРИЛЬНОСТИ (УОС)

Для методов, описанных ниже, по возможности, указывают «уровень обеспечения стерильности» (УОС). Невозможно гарантировать или дока-зать, что стерильность достигнута для каждой единицы продукции в серии. Количество микроорганизмов при стерилизации снижается по экспоненциальному закону, следовательно, всегда существует статистическая вероятность выживания микроорганизма в процессе стерилизации. В каждом конкретном случае вероятность выживания определяется количеством, видом и устойчивостью микроорганизмов, а также средой, в которой микроорганизмы находятся в процессе стерилиза-ции.

УОС процесса стерилизации – это степень гарантии, с которой процесс обеспечивает стерильность всех единиц продукции в серии. Для конкретного процесса УОС определяется как вероятность наличия нестерильной единицы в серии. Например, УОС = 10−6 означает, что в подвергнутой стерилизации серии готового продукта объемом 106 единиц существует вероятность наличия не более одного жизнеспособного микроорганизма. УОС процесса стерилизации для конкретного продукта устанавливают в процессе валидации.[2]

МЕТОДЫ И УСЛОВИЯ СТЕРИЛИЗАЦИИ

Стерилизация может быть проведена одним из следующих методов или их комбинацией.

Для стерилизации используют следующие методы:

1. Термические:

– насыщенным паром под давлением (автоклавирование);

– горячим воздухом (сухожаровая стерилизация);

2. Химические:

– газами;

– растворами антисептиков;

3. Стерилизация фильтрованием (через фильтры требуемого размера);

4. Радиационный метод  стерилизации.

Использование модификации или комбинации этих методов допускается при условии проведения аттестации (валидации) выбранного процесса стерилизации, чтобы обеспечить как эффективность процесса, так и целостность продукта, упаковки и укупорочных средств.

Для всех методов стерилизации, в том числе при использовании стандартных условий, для подтверждения обеспечения необходимых условий стерилизации всей серии продукта, на протяжении всего процесса стерилизации проводят мониторинг на критических стадиях производства.[2,15]

Стерилизация насыщенным паром под давлением (автоклавирование)

Стерилизацию насыщенным паром осуществляют при температуре 120–122 °С под давлением 120 кПа и при температуре 130–132 °С под давлением 200 кПа. Этот метод чаще всего применяют для водных растворов лекарственных средств в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах или ампулах. Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах (автоклавах). Стандартными условиями являются нагревание при температуре 120–122 °С в течение 8–15 мин. Время стерилизации зависит от физико-химических свойств и объема продукта, а также используемого оборудования (табл. 1).

Таблица 1

Объем продукта, мл	Минимальное время стерилизации, мин
до 100 от 100 до 500 от 500 до 1000	8 12 15

 

Время стерилизации для различного объема раствора

Жиры и масла стерилизуют при температуре 120–122 °С в течение 2 ч.

Изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомо-гательные материалы стерилизуют при температуре 120–122 °С – в течение 45 мин, при 130–132 °С – в течение 20 мин. Для стерилизации изделий из резины следует использовать первый из указанных режимов.

Допускаются другие сочетания времени и температуры, если предварительно доказано, что выбранный режим стерилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов. Используемые процедуры должны обеспечивать УОС не более 10-6.

Автоклав загружают таким образом, чтобы обеспечить однородность температуры в пределах всей загрузки. В процессе автоклавирования следует регистрировать условия процесса стерилизации (температуру, давление, влажность и время). Температуру, как правило, измеряют с помощью термочувствительных элементов, помещенных в контрольные контейнеры, вместе с дополнительными термоэлементами, помещенными в самые низкотемпературные места стерилизационной камеры, которые устанавливаются заранее. Условия каждого цикла стерилизации регистрируются, например, в виде температурно-временной диаграммы или другим подходящим способом.

Для оценки эффективности каждого цикла стерилизации возможно использование как химических (термовременных), так и биологических индикаторов.

Стерилизация горячим воздухом (сухожаровая стерилизация)

Для этого метода термической стерилизации стандартными условиями являются нагревание при температуре не менее 160 °С в течение не менее

2 ч.

Для стерилизации термостойких порошкообразных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, белой глины и др.) или минеральных растительных масел, жиров, ланолина, вазелина, воска и др. температуру и время стерилизации устанавливают в зависимости от массы образца (табл. 2 и 3).

Таблица 43.2

Условия стерилизации для термостойких порошкообразных веществ

Масса образца, г	Температура, °С	Минимальное время стерилизации, мин
до 25   от 25 до100   от 100 до 200	180 200 180 200 180 200	30 10 40 20 60 30

 

Условия стерилизации для минеральных растительных масел,

жиров, ланолина, вазелина, воска и др.

Таблица 3

Масса образца, г	Температура, °С	Минимальное время стерилизации, мин
до 100   от 100 до 500	180 200 180 200	30 15 40 20

 

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при температуре 180 °С в течение 60 мин, или при температуре

160 °С – в течение 2,5 ч.

Сухожаровую стерилизацию при температуре более 220 °С обычно применяют для стерилизации и депирогенизации стеклянной упаковки. В этом случае должно быть доказано уменьшение на 3 порядка количества термостойких эндотоксинов вместо использования биологических индикаторов.

Допускается использование сочетаний времени и температуры, если предварительно доказано, что выбранный режим стерилизации обеспечивает необходимый и воспроизводимый уровень летальности микроорганизмов. Используемые процедуры должны обеспечивать УОС не более 10-6 и ниже

Сухожаровую стерилизацию проводят в специальном сухожаровом шкафу с принудительной циркуляцией стерильного воздуха или на другом оборудовании, специально предназначенном для этих целей. Стерилизационный шкаф загружают таким образом, чтобы обеспечить однородность температуры в пределах всей загрузки. Температуру в стерилизационном шкафу, как правило, измеряют с помощью термочувствительных элементов, помещенных в контрольные контейнеры, вместе с дополнительными термоэлементами, помещенными в самые низкотемпературные места стерилизационного шкафа, которые устанавливаются заранее. В ходе каждого цикла стерилизации регистрируют температуру.

Для оценки эффективности каждого цикла стерилизации возможно использование как химических (термовременных), так и биологических индикаторов.

Химическая стерилизация

Химическую стерилизацию проводят газом или растворами.

Газовая стерилизация

Химическая стерилизация газом применяется только в случае, если не могут быть использованы другие методы. При этом способе стерилизации должно быть обеспечено проникновение газа и влаги в стерилизуемый продукт, а также последующая дегазация и удаление продуктов его разложения в стерилизуемом продукте до уровня, не вызывающего токсического эффекта при применении лекарственного сред-ства.

Стерилизацию газом проводят в газовых стерилизаторах или микро-анаэростатах (портативный аппарат), оборудованных системой подачи газа и постстерилизационной дегазации. В качестве газа обычно ис-пользуют оксид этилена. В связи с его высокой пожароопасностью, допускается его смешивание с каким-либо инертным газом.

Стерилизацию газом проводят при следующих режимах:

–  оксид этилена: стерилизующая доза 1200 мг/дм3, температура не менее