Основные проблемы производства инъекционных лекарственных средств

Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор считают использование префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шарики с диаметром 0,3—0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента. Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использование фильтрования под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.

Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5—7 мкм.

Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера).

Стеклянные фильтры представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Фильтры с большей величиной пор используются для предварительной фильтрации. Стеклянный фильтр №5 с размером пор 0,7 —1,5 мкм работающий под вакуумом, применяется для стерильной фильтрации.

К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца и фильтр Сальникова. Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм.

Чистота раствора во время фильтрования может контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения флаконов. [1,2,11, 12,13,14,16]

 

2.4 Атоксичность.

 

Испытание на токсичность проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой около 20 г, на которых ранее не было никаких испытаний. Исследования строго регламентируются соответствующими нормативными документами, в которых определяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния животных и т.д. препарат считают выдержавшим испытание, если в течение предусмотренного срока не погибнет ни одно животное. [3]

 

 

2.5 Изотоничность

 

Среди инфузионных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.) Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. В организме оно поддерживается на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держится на уровне 72,52х104 Н/м2 (Па), или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипотоническими, с большим — гипертоническими.

При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инфузий осмотическое давление жидкостей организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса.

При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р внутри клетки) — вода выходит из клетки. Она обезвоживается, вследствие чего наступает плазмолиз, при котором эритроциты сморщиваются.

При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс называют лизис, а для эритроцитов — гемолиз.

Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

1.метод, основанный на  законе Вант-Гоффа;

2.криоскопический метод, основанный на законе Рауля;

3.метод эквивалентов лекарственных  веществ по натрию хлориду.

За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества.

Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0°С и давлении 10,13х104 Н/м2 (760 мм рт. ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недиссоциирующего вещества, при 0 °С имеет осмотическое давление 9,8х104 Н/м2.

Для того чтобы в таком растворе осмотическое давление поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо 1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или 1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем количестве воды: 22,4 / 7,4 = 3,03 л. В полученный результат необходимо внести поправку , так как он верен только для 0°С (или 273 К по шкале абсолютной температуры), а температура тела — 37°С (или 310 К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять не в 3,03 л, а в несколько большем количестве воды

310 * 3,03 / 273 = 3,44 л.

Количество молей вещества при этих условиях будет составлять в 1 л раствора 1 / 3,44 = 0,29. Иначе говоря, чтобы приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять 0,29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив в воде, довести объем раствора до 1 л:

m = 0,29 * М или 0,29 = m / М,

где m - количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г;

0,29 — фактор изотонии  вещества-неэлектролита;

М — молекулярная масса данного лекарственного вещества.

Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические концентрации растворов. Например:

глюкозы (С6Н12O6) 0,29 * 180 = 52,2 г/л или 5,22%;

гексаметилентетрамина (CH2)8N4 0,29 * 140 = 40,6 г/л или 4,06%.

Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-Менделеева:

 

PV= nRT,

 

где Р — осмотическое давление кровяной плазмы, атм;

V — объем раствора, л:

п — число молей растворенного вещества;

R — газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах, равная 0,082;

Т — абсолютная температура, К.

Отсюда:

 

n = P * V / R * T = (7,4 * 1) / (0,082 * 310) = 0,29.

 

Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектролитов, т. е. веществ, не распадающихся при растворении на ионы.

Для расчетов изотоничности электролитов нужно учитывать, что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации. Например, вещество в растворе диссоциировано на 100% NаС1 = Nа+ + С1-. В данном случае число элементарных частиц, оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор хлорида натрия содержит в 1 л 0,29 моля NаС1, то он имеет осмотическое давление не 7,4 атм, а в 2 раза больше. Следовательно, фактор изотоничности 0,29 к электролитам неприменим. Он должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в уравнение Клапейрона-Менделеева вводится коэффициент изотоничности (i), показывающий, во сколько раз увеличивается число частиц вследствие диссоциации. Таким образом, уравнение принимает вид:

 

Р * V = п * R * Т * i; п = R * V / R * T * i,

 

откуда т = 0,29 * М / i.

Коэффициент i зависит от степени и характера электролитической диссоциации и может быть выражен уравнением:

 

i = 1 + а * (n - 1),

 

где а — степень электролитической диссоциации;

п — число элементарных частиц, образующихся из одной молекулы при диссоциации.

Для различных групп электролитов коэффициент 1 может быть подсчитан следующим образом.

Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа К+А- (а = 0,86, n = 2)

1=1 + 0,86 * (2 - 1) = 1,86.

Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа К2+А2- (а = о,50; n = 2)

i = 1 + 0,50 * (2 - 1) = 1,5.

Для тринарных электролитов типа К2+А2- и К2+А2- (а = 0,75; n = 3)

i = 1 + 0,75 x (3 - 1) = 2,5.

Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная кислота и т. д.)

i=1,1.

Иногда изотоничность растворов достигается с помощью введения других фармакологически индифферентных веществ. В тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изотоничности раствора, используют натрия хлорида, натрия сульфата или натрия нитрата

При составе инъекционного раствора из трех и более компонентов первоначально рассчитывают, какой объем могут изотонировать указанные количества всех веществ. Затем определяют по разности количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного раствора по закону Дальтона складывается из парциальных осмотических давлений отдельных компонентов.

Изотонические концентрации рассчитывают и по криоскопическому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве растворителя:

 

Δt = К * С,

 

где М — депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °С;

К — криоскопическая константа растворителя;

С — концентрация вещества, моль/л.

Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови — 0,52°С и, если приготовленный раствор будет иметь депрессию 0,52°С, то он будет изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят по формуле:

x = (0,52 / Δt) * 1%

Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0,1°), тогда

x = 0,52 / 0,1 = 5,2%.

Общей формулой для расчетов является:

m1 = (0,52 * V) / (Δt1 * 100)

где т1 — количество вещества, необходимое для изотонирования, г;

V — объем, в мл;

Δt1, — депрессия 1% раствора лекарственного вещества.

При расчете многокомпонентных систем пользуются следующими формулами:

при двух компонентах прописи:

m2 = V * (0,52 - Δt2) / (Δt2 * 100)

при числе компонентов в прописи более двух:

m3 = V * (0,52 - (Δt2 + Δt3 + ...)) / (Δt1 * 100)

Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по натрия хлориду называется количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, в случае если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0,62, то это означает , что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентрацию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквиваленты по натрия хлориду для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета. [2,9,17]

 

 

 

Заключение

Таким образом, можно сделать вывод, что производство инъекционных лекарственных форм сложный технологический процесс, который очень жестко контролируется определенными рамками.