Технология инфузионных растворов

Традиционной упаковкой  для инфузионных растворов в  нашей стране являются стеклянные бутылки. Однако стекло неиндифферентно к  инъекционным растворам, ингредиенты  которых взаимодействуют с этим материалом, что вызывает разрушение и переход его составных частей в жидкую фазу. Таким образом, имеет  место деструкция внутреннего слоя стекла с образованием пленки, способной  при хранении отслаиваться, образуя механические включения, которые недопустимы в растворах для инъекций. Следует также отметить высокую хрупкость стекла, его относительно большой вес, а также необходимость проведения цикла дополнительных операций перед использованием стеклянных бутылей (мойка, сушка, стерилизация и т.д.). Помимо качества стекла на стабильность растворов влияет физико-химическая стойкость резиновых пробок, зависящая не только от состава резины, но и в большей степени от технологии их производства. Вот почему доля полимерных контейнеров на мировом рынке первичной упаковки растет, а доля растворов для парентерального введения, разлитых в бутылки, уменьшается.

Сегодня в мире более 60% полимерных упаковок изготавливается  из полиолефинов. Особенно интенсивно увеличивается доля полиолефиновых мягких контейнеров. Почему же этот материал вытесняет ПВХ?

Первичные упаковки из ПВХ  используются более 50 лет. За все время  состав этой однослойной пленки не изменился.

Изначально ПВХ представляет собой твердый и хрупкий материал. Для придания ему гибкости в фазе смешения добавляют от 30 до 50% пластификаторов. Химической реакции между ПВХ  и пластификатором не происходит, что в дальнейшем приводит к миграции пластификаторов в раствор. Другими  недостатками контейнеров из ПВХ  являются проницаемость для кислорода  и водяного пара, а также абсорбция  компонентов растворов. В отличие  от упаковок из ПВХ, первичные упаковки из полиолефинов появились только в  конце восьмидесятых годов. Вначале  эти пленки и машины для их обработки  представляли собой собственные  разработки некоторых фармацевтических компаний.

 Компания «PlЬmat» является  мировым лидером в производстве  оборудования для розлива инфузионных  растворов в мягкие контейнеры, для изготовления мягких контейнеров,  для розлива в бутылки, а  также специальных машин и  линий формирования-розлива-укупорки  для фармацевтической промышленности. Благодаря машине для изготовления  мягких контейнеров компании  «PlЬmat» с середины 90-х годов  эта технология стала широкодоступной.  В отличие от ПВХ-пленок, пленки  из полиолефинов являются многослойными.  Каждый отдельный слой состоит  из смесей, и поэтому слои могут  быть подобраны в соответствии  со специфическими задачами и  требованиями. В течение последних  лет технология успешно совершенствовалась. Накапливающийся опыт позволил  увеличивать надежность процесса. Годовая мощность машин, проданных  компанией «PlЬmat» к настоящему  времени, превышает 500 миллионов  единиц. За последнее время число поставщиков пленки увеличилось с двух до шести. Для производства исходных материалов и пленки используются установки от небольших до средних. Возрастающий спрос неизбежно привел к широкомасштабному производству материала и, таким образом, к снижению цен.

Самым сложным при производстве мягкого контейнера является участок  порта (штуцера). Нельзя сказать, что  системы портов для полиолефинов специально разрабатывались, в основном они являются модификацией портов для  мягких контейнеров из ПВХ. Благодаря  высокой поляризуемости мягкие контейнеры из ПВХ изготавливаются методом  сварки токами высокой частоты. Эта  технология сформировалась много лет  назад и остается практически  неизменной. Поскольку пленки толщиной 300-400 мкм являются однослойными, пленка проваривается на всю толщину. Олефиновые мягкие контейнеры изготавливаются  методом термической контактной сварки. Компания «PlЬmat» разработала  собственную систему портов специально для полиолефиновых пленок. Эта система  используется с января 2002 года.

Благодаря ее применению количество утечек практически сведено к  нулю и таким образом достигнута оптимальная надежность производственного  процесса. В настоящее время испытывается система портов, призванная уменьшить  стоимость еще на 30%. Начата разработка специализированных систем портов для  различных прикладных задач и  рынков. Сегодня мировое потребление  растворов для внутривенного  вливания составляет приблизительно 10,0 миллиардов упаковок в год. Бутыли из стекла являются традиционной упаковкой  для России, Китая и Италии.

Мягкие контейнеры из ПВХ  широко применяются в Северной Америке, Австралии и Южной Африке.Мягкие контейнеры из полиолефинов доминируют на рынке Европы, Японии, Азии, Латинской  Америки, Ближнего Востока и Африки. Предпочтения определяются характеристиками материалов и традициями рынка. По прогнозам  специалистов, в ближайшие нескольких лет будут использоваться как  ПВХ, так и полиолефины. Например, в настоящее время для сохранения консервированной крови альтернативы ПВХ нет. В свою очередь при  использовании полиолефинов возникают  новые сферы применения мягких контейнеров (растворы для парентерального питания  и контрастные вещества). С уверенностью можно сказать, что разработка первичных  полиолефиновых упаковок для парентеральных растворов сулит множество возможностей для появления новшеств. Примером могут служить многокамерные  мягкие контейнеры с легко разрушаемым  сварным швом. Процесс производства первичных упаковок

При производстве мягких контейнеров  необходимо различать два вида пленок. В двойных пленках оба слоя уже соединены без воздушных  пузырьков с соблюдением соответствующей  ориентации (внутренний слой к внутреннему  слою) для сварки в машине. В отличие  от этого одинарная пленка представляет собой просто смотанный лист пленки.

Одинарная пленка - такая  пленка производится исключительно  методом литья в чистом помещении, после чего непосредственно сматывается  и упаковывается в двойную  обертку. При таком производственном процессе одинарная пленка складывается и затем наполняется через  боковой шов. На протяжении всего  производственного процесса внутренний слой подвергается воздействию окружающей среды. В результате повышается риск загрязнения. Усложнение производственного  процесса (очистка пленки, складывание  и розлив через боковой шов), дополнительные издержки на санитарные мероприятия  и валидацию непосредственно  сказываются на текущих расходах и надежности процесса. Из-за уже  упоминавшихся недостатков этот процесс не пользуется успехом на рынке. Его применяют некоторые  фармацевтические компании в машинах, созданных ими для собственных  нужд.

Две пленки отдельно разматываются  из двух разных рулонов, соединяются  в машине и затем обрабатываются как двойная пленка. Поскольку  пленки не фиксируются, их центровка  может нарушаться. Необходимо принимать  соответствующие предосторожности, чтобы избежать этого. Кроме того, необходима сухая или влажная  очистка листов пленки перед соединением.

Как и при процессе со складыванием высокие требования предъявляются  к технологическому оборудованию. Однако эти требования ограничиваются первыми  стадиями производства и оказывают  лишь небольшое влияние на инвестиционные расходы и на надежность процесса.

Двойная пленка. Двойные  пленки делятся на листовые и пленки в форме рукава. Листовые пленки получают двумя способами. В первом варианте пленка изготавливается методом  литья и непосредственно затем  сматывается в чистом помещении  у производителя, обрезается по ширине и упаковывается в двойную  обертку. Второй вариант – пленочный  рукав большого диаметра, полученный методом выдувания, сразу обрезается по ширине и упаковывается в двойную  обертку. Пленки в форме рукава раздуваются  на ширину, равную готовому мягкому  контейнеру, сматываются и упаковываются  в двойную упаковку. Этот вид двойной  пленки упоминается здесь только для полноты картины. Очевидно преимущество в чистоте, поскольку не требуется нарезка отдельных листов. Процесс на машине для формирования-розлива-укупорки в принципе похож на процесс с листовыми пленками.

В ходе процесса изготовления мягких контейнеров из двойной пленки только небольшая часть внутреннего  слоя соприкасается с окружающей средой при открывании слоев. Риск загрязнения  значительно снижается. Изготовление мягких контейнеров возможно без  сложных подготовительных этапов, и  сварку слоев можно начинать сразу. Этим обусловлены более низкие по сравнению с другими видами производственных процессов инвестиционные затраты, текущие расходы и производственные риски. Процесс формирования-наполнения-укупорки

При интегрированном производственном процессе, называемом также процессом  формирования-розлива-укупорки, автоматизированная обработка пленки, штуцеров и растворов  до получения конечного продукта производится непосредственно на одной  машине, без промежуточных стадий. В отличие от этого, процесс из отдельных стадий выполняется на разных машинах. Чаще всего разделяются  стадия изготовления мягких контейнеров  и стадия розлива-укупорки. На первом этапе производственного процесса выполняется штамповка на пленке и изготовление мягких контейнеров. На специальной машине, зачастую расположенной  в отдельном помещении, печатаются различные производственные данные и происходит заполнение и укупорка контейнера. Если на машине для формирования-розлива-укупорки один-два оператора достигают  производительности 3000 контейнеров  в час, то при использовании отдельных  машин для этого требуется  пять операторов. Для подачи вручную  мягких контейнеров в разливочно-укупорочную  машину необходим дополнительный персонал. Разделение процесса на отдельные стадии имеет и другие недостатки:

- Расходы на транспортировку  пустых контейнеров к разливочной  машине.

- Расходы на хранение  контейнеров между стадиями производственного  процесса.

- Дополнительные затраты  на валидацию производственного  цикла.

- Повышение производственных  рисков из-за большего числа  отдельных стадий, например, загрязнения  или ошибок при маркировании. Преимуществами этого производственного процесса, является большая доступность и гибкость. Поэтому интегрированный процесс оправдывает себя экономически при мощности производства выше 1500 контейнеров в час и смене продукта не чаще раза в неделю.

Заключение

В данной работе были рассмотрены  основные тенденции в развитии промышленного  производства инфузионных растворов, динамика по объему производства в  нашей стране. Вообще инфузионные растворы являются самой сложной группой инъекционных лекарственных форм.

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для  инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические  требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции  отдельных органов. В связи с  большими вводимыми объемами кровезамещающие  препараты не должны быть токсичными, не вызывать сенсибилизацию организма  при повторных введениях, не раздражать сосудистую стенку и не вызывать эмболию. Их физико-химические свойства должны быть постоянными. Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

 Изотоничность – способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д.).

Изоионичность – свойство инъекционных растворов содержать  определенные ионы в соотношении  и количествах, типичных для сыворотки  крови. Проэтому в состав инфузионных  растворов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl – SO42–, PO43– и др. В настоящее  время производятся плазмозамещающие растворы, имеющие в своем составе  до 40 микроэлементов, выполняющие важную физиологическую роль.

Изогидричность – способность  сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. В крови это постоянство достигается  присутствием буферов (регуляторов  реакции) в виде карбонатной и  фосфатной систем, а также белковых систем, которые по природе являются амфолитами и в зависимости от рН среды могут удерживать и водородные и гидроксильные ионы. Эти ситемы принимают на себя регулируют все  воздействия, направленные на изменение  реакции среды. Изогидричность физиологических  растворов достигается введением  натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия

 ацетата.

Физиологические константы  некоторых показателей крови: в  норме значение рН крови 7,36 – 7,47; вязкость 0,0015 – 0,0016 Н·с/м2. Осмотическое давление плазмы крови держится на уровне 72,52 · 104 Н/м2 (Па) или 7,4 атм. Температура  депрессии сыворотки крови – 0,52°С.

При использовании инфузионных  растворов часто возникает необходимость  в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью  добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового  происхождения и высокополимерные соединения. Из числа синтетических  ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят  желатин.

Приложения

Таблица 1 ТОР-20 наиболее востребованных наименований ИР в 2007 г.