Лекарственные средства группы арилалкиламинов, гидроксифенилалкиламинов и их производных

Тема: Лекарственные  средства группы арилалкиламинов, гидроксифенилалкиламинов и их производных, замещенных гидроксипропаноламинов, гидроксифенилалифатических аминокислот, нитрофенилалкиламинов, аминодибромфенилалкиламинов, иодированных производных ароматических аминокислот.

 

 

 

Название ЛС (русское, латинское, рациональное).

Эфедрина гидрохлорид - Ephedrini - hydrochloridum.

L-эритро-2-метиламино-1-фенилпропанола-1 гидрохлорид.

Структурная формула  Функциональные группы.

- NH  ^-  вторичная аминогруппа.

-СН-OH – спиртовой гидроксил – гидроксил, связанный с алифатическим углеводородным радикалом;

Описание Хранение Возможные  изменения

Эфедрин гидрохлорид. Белый кристаллический порошок без запаха. Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горького вкуса. Легко растворим в воде (1:5), растворим в спирте (1:14). Водные растворы: рН 4,5—7,0; Tпл. 216— 222 °С. Удельное вращение 5 % раствора эфедрина гидрохлорида α = 33 — 36°.

Эфедрин-основание. Растворим в воде, легко растворим в спирте и эфире;

Как вторичный α-аминоспирт эфедрин довольно легко окисляется до кетона (эфедрона), что следует учитывать при хранении.

Препараты группы арилалкиламинов  подвергаются гидролизу в щелочной или кислой среде с отщеплением  соответствующего амина. Производные  α-аминоспиртов (например, эфедрин) подвергаются различным видам гидраминного расщепления в зависимости от условий проведения реакции:

 

Растворимость.

Легко растворим в воде, растворим  в спирте.

Требование к чистоте

При испытании на чистоту в числе других примесей устанавливают наличие солей аммония (по выделению аммиака после добавления щелочи и нагревания до 65°С).

NH₄⁺ + OH^- = NH₃↑ + H₂O

Содержание хлоридов в эфедрине (основание) не должно превышать 5 мкг/г, сульфатная доля < 0,1 % при навеске эфедрина 1,0 г.

Испытание на подлинность

а) Реакция комплексообразования с солями меди.

Как и другие соли азотистых оснований, эфедрина гидрохлорид и дэфедрин взаимодействуют с общеалкалоидными осадительными реактивами. Являясь  α-аминоспиртами, указанные препараты  обладают слабо выраженными кислотными свойствами. Соседнее положение спиртового гидроксила и аминогруппы позволяет провести реакцию комплексообразования с солями меди.

Испытание на подлинность (по ФС) основано на образовании комплексного соединения синего цвета при взаимодействии эфедрина гидрохлорида с раствором сульфата меди в присутствии гидроксида натрия:

 

 

б) Реакция окисления.

Окисление эфедрина гидрохлорида калия  гексацианоферратом (III) с одновременным гидраминным расщеплением регламентируется в качестве одного из испытаний подлинности:

 

в) Реакция на хлорид-анион. Методика. 0,05 г препарата или 0,1 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 2 мл воды (для таблеток фильтруют). К фильтрату прибавляют 1-2 капли разведенной кислоты азотной и 0,5 мл 2 % раствора серебра нитрата; выпадает белый творожистый осадок.

г) Подлинность препаратов, производных фенилалкиламинов устанавливают, снимая спектр поглощения препаратов в 0,1М или 0,01М кислоте хлороводородной. Подтверждают наличие максимумов поглощения при длинах волн, указанных в ФС.

Спектр поглощения эфедрина гидрохлорида, имеющий в своей структуре  фенольный радикал, характеризуется  тремя полосами поглощения с максимумами  при 251, 257 и 263 нм.

Отличить эфедрин от других арилалкиламинов можно с помощью фосфорномолибденовой кислоты по образующемуся желтому осадку, который растворяется от прибавления раствора аммиака. Подобно аминокислотам, аминоспиртам и аминофенолам, он дает в щелочной среде цветную реакцию с нингидрином (темно-фиолетовое окрашивание), но не образует окрашенных продуктов с окислителями, как аминофенолы.

Количественное определение

Методика количественного определения эфедрина гидрохлорида в неводной среде основана на использовании в качестве растворителей муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Такое сочетание растворителей подавляет диссоциацию хлороводородной кислоты, что позволяет осуществлять титрование без участия ацетата ртути (II). Титрантом служит хлорная кислота (индикатор кристаллический фиолетовый):

f = 1/z, z = количеству атомов азота основного характера в структуре соединения.

МФ рекомендует проводить титрование в неводной среде (ледяная уксусная кислота) в присутствии ацетата ртути.

ЕФ для количественного  определения эфедрина предлагает следующую  методику. Растворить 0,2 г эфедрина в 5 мл этанола, добавить 20,0 мл 0,1 М НСl. Используя в качестве индикатора метиловый красный, оттитровать раствор 0,1М NaOH до желтой окраски, 1 мл 0,1М НСl эквивалентен 16,52 мг эфедрина.

Количественное определение можно выполнить также алкалиметрическим методом (по связанной хлороводородной кислоте) или аргентометрически (по хлорид-иону). Периодатометрический метод определения эфедрина гидрохлорида основан на его окислении периодатом калия в слабощелочной среде.

Реакция образования комплексного соединения с меди сульфатом может быть использована для фотоколориметрического и титриметрического определения эфедрина гидрохлорида.

Для количественного определения эфедрина гидрохлорида в лекарственных формах используют спектрофотометрию в УФ-области и фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветной реакции с нингидрином, а также экстракционно-фотометрическое определение после образования ионных ассоциатов с красителями — метиловым оранжевым, бромтимоловым синим.

 

Фармакологическая группа. Применение

Адреномиметик. (Симпатомиметическое средство)

Применяют в качестве бронхорасширяющего средства при бронхиальной астме, аллергических заболеваниях (крапивница, сывороточная болезнь (в составе комбинированной терапии); нарколепсия, депрессия, отравления снотворными ЛС и наркотиками, кровотечение из десны и пульпы зуба; диагностика в офтальмологии (для расширения зрачка).

 

 

Название ЛС (русское, латинское, рациональное).

Эпинефрин – Epinephrini

Ерinephrini bitartras, Eрinephrine bitartrate.

Выпускается в виде адреналина гидрохлорида и адреналина гидротартрата

Адреналина гидрохлорид - Adrenalini hydrochloridum.

Адреналина гидротартрат - Adrenalini hydrotartras.

Adrenalinum hydrotartaricum

L-1 -(3,4-дигидроксифенил)-2-метил-аминоэтанола гидротартрат

Структурная формула  Функциональные группы.

 

Адреналина гидрохлорид

 

Адреналина гидротартрат

 

Ar-OH - фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим радикалом;

- NH ^-  вторичная аминогруппа;

-СН-OH – спиртовой гидроксил – гидроксил, связанный с алифатическим углеводородным радикалом;

 

Описание Хранение Возможные  изменения

Белый или белый с сероватым  оттенком кристаллический порошок без запаха. Препараты адреналина и норадреналина легко изменяются под действием света и кислорода воздуха. Разложение адреналина (и норадреналина) приводит к образованию нескольких продуктов:

 

 

Адреналин окисляется легче норадреналина, так как метильная группа адреналина создает большую электронную плотность. Вследствие этого адреналин образует легко окисляемый цвиттер-ион , а норадреналин - труднее окисляемый нейтральный хелат, неустойчивы при хранении. Инъекционные водные растворы их солей гидротартратов - стабилизируют добавлением в качестве антиоксиданта метабисульфита натрия.

Методика количественного определения эфедрина гидрохлорида и дэфедрина в неводной среде основана на использовании в качестве растворителей муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Такое сочетание растворителей подавляет диссоциацию хлороводородной кислоты, что позволяет осуществлять титрование без участия ацетата ртути (II). Титрантом служит хлорная кислота (индикатор кристаллический фиолетовый):

Растворимость.

Легко растворим в воде, мало - в  спирте.

Требование к чистоте

Специфической примесью в адреналине является кетон адреналон (в норадреналине  — норадреналон). Определяют адреналон  спектрофотометрически в УФ-области  спектра при λ_тах = 310 нм. Окисление вторичного спиртового гидроксила до кетогруппы приводит к образованию нового хромофора с максимумом поглощения при 310 нм.

Примесь норадреналина (норэпинефрина) в адреналине определяют с помощью хроматографии в тонком слое сорбента с использованием в качестве вещества-свидетеля норадреналина гидротартрата.

Для его обнаружения используют цветную реакцию с 1,2-нафтохинон-4-сульфонатом калия и метод ТСХ на пластинках Силуфол, а для количественного определения (допустимо не более 0,0018%) — метод ВЭЖХ в подвижной фазе вода-метанол (85:15). Расчет содержания норэпинефрина выполняют по площадям пик

Испытание на подлинность

Адреналин - L-l-(3,4- дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол -является производным β-этаноламина и пирокатехина. Имеет хиральный центр при С1 Природному адреналину присуще левое вращение плоскости поляризованного света. Удельное вращение основания — от -48° до -54°. Несмотря на наличие нескольких гидрофильных групп в молекуле, адреналин в воде практически нерастворим из-за образования бетаиновой системы (внутренней соли, цвиттер-иона):

Из водных растворов солей, например адреналина гидротартрата, можно осадить  основание адреналина действием  водного раствора аммиака, далее  отфильтровать, высушить его и использовать для определения удельного вращения.

За счет наличия в структуре 2 фенольных гидроксилов адреналин и норадреналин при взаимодействии с катионами Fe³⁺ образуют окрашенные в изумрудно-зеленый цвет феноляты. Если в пробирку добавить 1 каплю раствора аммиака, окрашивание переходит в вишнево-красное (сходное с окрашиванием продуктов окисления адреналина и норадреналина). Это испытание включено в ФС на определение адреналина и норадреналина гидротартратов, а также других ЛС, являющихся по структуре орто-дифенолами (леводопа, метилдофа и др.

Различная способность к окислению используется не только для определения подлинности, но и для отличия адреналина от норадреналина. Так, адреналина гидротартрат окисляется 0,1 М раствором йода до адренохрома при значениях рН 3,56 и 6,5, так как ионизирует и в слабокислой, и в нейтральной среде. Норадреналина гидротартрат образует окрашенный норадренохром только при рН 6,5, где ионизирует лучше по фенольному гидроксилу.

 

 

Адреналин (эпинефрин) восстанавливают серебро из аммиачного раствора, дают положительную реакцию с реактивом Фелинга. Цветная реакция с 1,2-динитробензолом основана на окислении в щелочной среде с образованием орто-хинона:

 

Для обнаружения тартрат-иона в соли адреналина (эпинефрина) используют реакцию, основанную на дегидратации и последующем окислении при нагревании с концентрированной серной кислотой в присутствии резорцина. Происходит вначале образование глиоксаля и муравьиной кислоты:

Затем муравьиная кислота вступает в реакцию конденсации с тремя молекулами резорцина. В результате образуется ауриновый краситель, имеющий хиноидную структуру:

 

Подлинность указанных  препаратов подтверждается более достоверно с помощью физико-химических методов (ИК- и УФ-спектроскопия).

Методика. Снимают спектр поглощения водного раствора эпинефрина (эфедрина) гидрохлорида с концентрацией 0,5 мг/мл в диапазоне длин волн 230-290 нм. Максимумы должны наблюдаться при длине волны 251, 257, 263 2 нм.

Количественное определение  индивидуальных веществ адреналина (эпинефрина) проводят методом кислотно-основного титрования в неводной среде. Другие методики — спектрофотометрические и ФЭК.

Определение содержания адреналина гидротартрата  в субстанции.

Методика. Около 0,15 г тонкоизмельченного и  высушенного препарата (точная навеска) растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты, слегка нагревая до 40С в случае медленного растворения, и титруют 0,1н. раствором хлорной кислоты до голубовато-зеленого окрашивания (индикатор - метиловый фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

f = 1/z, z = количеству атомов азота основного характера в структуре соединения.

1 мл 0,1М раствора хлорной кислоты соответствует 0,03333 г С₉H₁₃NО₃ С₄Н₆О₆, которого в препарате должно быть не более 101,0 %.

Количественное определение адреналина гидротартрата и норадреналина  гидротартрата в растворах для инъекций проводят спектрофотометрическим методом или с помощью ФЭК на основе реакции образования окрашенных комплексных солей с катионами железа (II). Для повышения устойчивости комплексов используют железо-цитратный реактив и буферную смесь на основе кислоты аминоуксусной.

Фармакологическая группа. Применение

Адреналин оказывает выраженный кардиостимулирующий  эффект и эффективен при резком снижении возбудимости миокарда, однако его  применение для этой цели ограничено из-за способности вызывать экстрасистолии. Адреналин имеет применение и как местное сосудосужвающее средство. Раствор прибавляют к местноанестезирующим веществам для удлинения их действия и уменьшения кровотечений; добавляют раствор адреналина непосредственно перед употреблением. Для остановки кровотечений иногда применяют тампоны, смоченные раствором адреналина. В офтальмологической и оториноларингологической практике употребляют адреналин как сосудосуживающее (и противовоспалительное) средство в составе капель и мазей. Адреналин в виде 1 - 2 % раствора применяют также при лечении простой открытоугольной формы глаукомы. В связи с сосудосуживающим действием уменьшается секреция водянистой влаги и понижается внутриглазное давление; не исключено также, что улучшается отток. Часто адреналин назначают вместе с пилокарпином. При закрытоугольной глаукоме (узкоугольной) применение адреналина противопоказано, так как может развиться острая атака глаукомы.