Метаболические эффекты антигипоксантов

 

ГБОУ ВПО «ТИХООКЕАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ 

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ  МИНЗДРАВА РОССИИ»

 

Кафедра биологической химии, клинической лабораторной диагноcтики,

общей и клинической иммунологии

 

КУРСОВАЯ РАБОТА

 

 

Тема: «МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

АНТИГИПОКСАНТОВ»

 

 

 

 

 

Оглавление

Введение 3

Глава 1. Факторы формирования гипоксии в организме 4

1.1. Определение гипоксии 4

1.2.История формирования представлений о гипоксии 4

Глава 2. Тканевой тип гипоксии 9

2.1. Определение тканевой гипоксии 9

2.2Классификация тканевой гипоксии 9

2.3.Причины формирования тканевой гипоксии 9

Глава 3. Метаболические нарушения при гипоксии 11

Глава 4. Подходы для улучшения энергетического статуса клетки 16

4.1.1.Антигипоксанты  с поливалентным действием 17

4.1.2.Ингибиторы  окисления жирных кислот 18

4.1.2.1.Прямые  ингибиторы карнитин-пальмитоил- трансферазы-I 19

4.1.2.2.Парциальные  ингибиторы окисления жирных  кислот 20

4.1.2. Сукцинатсодаржащие  и сукцинатобразующие средства 24

4.1.3.Сукцинатобразующие  средства 27

§5.1.4. Естественные структурные компоненты дыхательной  цепи 30

§5.1.5. Искусственные  редокс-системы 33

4.1.6. Макроэргические  соединения 35

Заключение 37

Приложение 38

Литература 49

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Гипоксия наблюдается  весьма часто в повседневной жизни  и служит основой разнообразных патологических процессов. Согласно современным представлениям, кратковременная гипоксия может возникать и без наличия в организме каких-либо патологических процессов, нарушающих транспорт кислорода или поглощение его тканями. Это может быть в тех случаях, когда резко возникает потребность в кислороде в связи с физической активностью. Еще нельзя исключить тот факт, что в эпоху технологического прогресса человек каждый день обременяет себя воздействию различными факторами, которые приводят к гипоксии.

Гипоксия приносит огромный урон организму, поэтому с позиции  фармакологии важно понимать механизмы  формирования данного процесса в  организме для создания эффективных  препаратов антигипоксантного действия.

Цель: дать характеристику современным представлениям, подходам к фармакологической коррекции гипоксии; рассмотреть молекулярные механизмы действия современных антигипоксантов.

Задачи: составить исторический экскурс формирования теоретических  представлений о гипоксических состояний; составить классификацию гипоксии по данным современной литературы; представить теоретический материал механизмов формирования тканевой гипоксии; дать характеристику действия антигипоксантным препаратам.

 

Глава 1. Факторы формирования гипоксии в организме

1. Определение гипоксии

Гипоксия или  кислородное голодание – типовой патологический процесс, возникающий в результате снижения содержания или использования кислорода в тканях, а также чрезмерной нагрузки (когда возросшего количества кислорода не хватает для обеспечения еще более возросших потребностей тканей организма).

 В наиболее общем  виде гипоксию можно определить  как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования.

Гипоксическое состояние  развивается при различных факторах:

• расстройства внешнего дыхания и  кровообращения в легких;
• расстройства  кислородтранспортной функции крови;
• нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции;
• эндотоксемия;

 

1.2.История формирования представлений о гипоксии

Интенсивное изучение роли дефицита кислорода в развитии различных  патологических состояний началось еще в начале прошлого века.

Начальник  кафедры  общей  и  экспериментальной  патологии  Медико-хирургической академии академик В.В. Пашутин ещё в конце XIX в. предложил  выделял два типа кислородного голодания  – экзогенное и эндогенное (рис.1).

Рис.1.Классификация гипоксии по Пашутину

Ученик и преемник В.В. Пашутина профессор П.М. Альбицкий  в 1905 г. причиной развития кислородного голодания наряду со снижением доставки О₂ тканям назвал ещё нарушение процессов утилизации О₂  тканями (рис.2).

 

Рис 2. Классификация кислородного голодания по П.М. Альбицкому

Классификация гипоксии Дж. Баркрофта, предложенной в 1922 г., базируется на изменении количества и качества гемоглобина (Нb), служащего основным переносчиком О₂ (рис. 3).

Рис 3. Классификация гипоксии по Дж. Баркрофту

Профессор Н.Н. Сиротинин  выделил циркуляторную, анемическую, как и Баркрофт, но кроме этого гипоксическую, респираторную и гемическую гипоксию (рис. 4).

Рис 4. Классификация гипоксии по Сиротинину

Согласно международной  классификации  отдельно выделяется застойная и гистотоксическая гипоксия, кроме того говорится также о гипоксической и анемической гипоксии. Данная классификация представлена на рис. 5.

Рис 5. Международная  классификация гипоксии

Начальник  кафедры  патологической физиологии  Военно-медицинской  академии профессор И.Р. Петров кроме выше перечисленных типов гипоксии впервые упомянул смешанный тип гипоксии.  Классификация гипоксии по Петрову наглядно представлена на рис. 6.

Рис.6. Классификация гипоксии по И.Р. Петрову

В настоящее время существует классификация, учитывающая  особенности  течения гипоксии, которая представлена в табл.1.

Несмотря на факторы, которые  вызывают развитие, в результате формируется тканевой или гистотоксический тип гипоксии. 

 

 

 

Табл. 1.Современная классификация гипоксии

Принцип классификации	Типы	Характеристика
По характеру развития:	скрытая	Бессимптомная, выявляется только при нагрузке
	компенсированная	тканевой гипоксии в состоянии покоя нет за счет напряжения систем доставки кислорода
	некомпенсированная	выраженные нарушения  обменных процессов с явлениями отравления
По скорости развития:	молниеносная	развивается за секунды
	острая	развивается за минуты
	подострая	развивается за часы, дни, недели
	хроническая	развивается за месяцы, годы, десятилетия
По степени тяжести:	лёгкая	при рО2=60–50 мм  рт.ст.
	средней тяжести	при рО2=50–40 мм рт.ст.
	тяжёлая	при рО2=40–20 мм рт.ст.
	крайне тяжёлая	при рО2=↓20 мм рт.ст.
По распространённости:	локальная	в определенном участке ткани  или органе
	генерализованная	охватывает весь организм

 

 

Глава 2. Тканевой тип гипоксии

2.1. Классификация тканевой гипоксии

 Тканевая или гистотоксическая  гипоксия  - тип гипоксии, возникающий  при нарушении ферментативных систем, ответственных за процессы окисления и окислительного фосфорилирования.

Термин гистотоксическая гипоксия (тканевая гипоксия) предложен  в 1922 г. М. Питерсом и Ван Слайком, а также П.М. Альбицким.

Классификация тканевой гипоксии представлена в табл. 3.

Табл.3. Классификация тканевой гипоксии

Тип тканевой гипоксии	Причины развития	Характеристика
Первичная	Первичное повреждение аппарата клеточного дыхания на субклеточном (митохондрии), молекулярном (ферменты) уровне.  (Отравление  HCN, спиртами, уретаном, дефицит витамина В2 и витамина  РР.)	Инактивация  или  ↓  синтеза  дегидрогеназ, цитохромоксидазы, цитохрома С и др., коферментов, повреждение  системы  НАД-НАДФ,  избыток  НАДН, ↓ АТФ, ↑ АДФ, АМФ, цАМФ, активизируется анаэробный гликолиз, развитие  ацидоза, активизация фосфолипаза, ПОЛ, угнетение антиоксидантных систем.
Вторичная	Потребление  О2  тканями превышает способность дыхательной, сердечно-сосудистой  системы и системы крови обеспечивать их адекватным количеством кислорода.	↓ напряжение О2 в тканях, ↓ активности дыхательных ферментов,↓ антиокислительных процессов в тканях,↓ синтеза макроэргических соединений,↓ активности клеточно-тканевых структур, дефицит АДФ, КРФ и неорганического фосфора, цитохрома С.

 

2.3.Причины формирования тканевой гипоксии

Тканевая гипоксия возникает  вторично при различных типах  первичной гипоксии - дыхательной, циркуляторной, гемической, инициирующих развитие ацидоза, активацию процессов липопероксидации, дестабилизацию всех биологических мембран, в том числе и митохондриальных.

Причины формирования тканевой гипоксии изображены на рис. 7.

 

 

Рис.7. Причины формирования тканевой гипоксии

 

 

 

 

Глава 3. Метаболические нарушения при гипоксии

При гипоксии нарушаются процессы, в которых принимают участие  кислород. Изменение метаболизма  при гипоксии представлено следующим  образом:

1. угнетение митохондриального окисления:

- подавляется активность NAD-зависимых оксидаз цикла Кребса (рис.9);

- сохранение активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы;

- угнетение фосфорилирования  → дефицит АТФ;

2. дефицит АТФ:

-ослабление ингибирования  гликолиза→накопление лактата→ацидоз;

-нарушение функций мембран→активация  фосфолиполиза и ПОЛ→

→↑[НЖК] и их ПО;

- подавление энергозависимых  процессов (синтез белка, фосфолипидов, работа ионных «помп»)→дезэнергизация  мембран→угнетение антиоксидантной   системы→ ПОЛ;

-  блокируются энергозависимые  насосы, выкачивающие Са²⁺ из клетки→ →накоплению Са²⁺ в цитоплазме клетки→ активация Са^2+-зависимые фосфолипазы→захват Са²⁺ митохондриями→↑ расход АТФ;

3. стимуляция  свободнорадикального окисления→ повреждение мембран митохондрий и лизосом→усугубление энергодефицита.

В конечном счете, метаболические нарушения  вызывают необратимые  повреждения и гибель клетки (рис.8).

При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот (рис. 10).

 

 

 

Рис.8.Основные звенья патогенеза гипоксических состояний 

 

 

Рис.9. Действие гипоксии на цикл Кребса

 

Рис. 10. Соотношение потребности  в энергии при гликолизе и  при -окислении.

В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацилКоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль, и повреждать мембраны клеток, оказывать детергентное действие (рис.11)

Рис.11. Действие гипоксии на митохондрии.

Таким образом, митохондриальные дисфункции при гипоксии - это закономерная последовательность явлений, включающая защитно-приспособительные реакции  и нарушения жизнедеятельности в разных сочетаниях, развивающихся под действием патогенного фактора. 

 Митохондриальным дисфункциям  при гипоксии свойственны: 

• стереотипность (типические запрограмированные черты, какова бы ни была их этиология);
• универсальность (развивается при любой патологии, сопровождающейся нарушениями функций дыхательной, сердечно-сосудистой и кислородтранспортной систем, при действии ядов дыхательной цепи и токсических веществ эндогенного и экзогенного происхождения); 
• полиэтиологизм (может запускаться различными факторами: - гипо- и гипероксигенацией, дефицитом субстратов, токсическими продуктами, влияющими на активность митохондриальных ферментов, нарушениями проницаемости мембран и ионного транспорта, нарушениями гормональной регуляции, свободно-радикальными процессами и пр.); 
• аутохтонность (способность на определенной стадии саморазвиваться через запрограмированные этапы при участии каскадного принципа и механизмов самоограничения до естественного энергетически оправданного конца; при этом причинный фактор неспецифической трансформации активности митохондриальных ферментов может выполнять лишь толчковую, триггерную роль);
• эквефинальность (единый конечный результат - митохондриальные дисфункции и сопутствующие им компенсаторно-приспособительные процессы, независимо от кратковременно действующей пусковой причины); 
• генетическая запрограмированность (базовые различия в кинетических характеристиках митохондриальных ферментов у резистентных и чувствительных к гипоксии животных, различная их реакция на гипоксию).