Метаболические эффекты антигипоксантов

Глава 4. Подходы для улучшения энергетического

статуса клетки

Для борьбы с  гипоксией  используют группу соединений под общим  названием «антигипоксанты».

Антигипоксанты - это препараты,  улучшающие утилизацию организмом циркулирующего в нем кислорода, снижающие потребность в кислороде органов и тканей и тем самым способствующие уменьшению гипоксии и повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности.

Конечным эффектом действия антигипоксантов является нормализация энергетического обмена клетки.

Подходы для улучшения энергетического статуса могут быть различными (табл.4).

Табл. 4. Подходы для улучшения  энергетического статуса 

Воздействие	Механизм	Примеры антигипоксантов
↑ эффективности использования митохондриями дефицитного О2	Предотвращение  разобщения окисления и фосфорилирования, увеличение продукции АТФ на единицу потребляемого дефицитного О2, экономное использование кислорода и ↓ кислородного запроса тканей	Антигипоксанты с поливалентным действием (Гутимин, Амтизол)
↓ окисления ЖК	↓ активности карнитин-пальмитоил-трансферазы-I, блокировка ферментов оксиления ЖК, ↑ использования глюкозы как энергетического субстрата, блокировка синтеза карнитина из предшественников	Ингибиторы окисления  жирных кислот (Триметазидин, Пергексилин, Милдронат, Этомоксир, Карнитин)
Поддержание активности сукцинатоксидазного звена	↑ активности сукцинатдегидрогеназы, ↑ компенсаторных возможностей гликолиза по аэробному пути , ↓ степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса	Сукцинатсодержащие средства, Сукцинатобразующие средства
Возмещение утраченных компонентов дыхательной цепи	нормализация энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования, восстанавливается активность NAD-зависимых дегидрогеназ	Естественные компоненты дыхательной цепи (Цитохром С , Убихинон , Идебенон, Энергостим )
Формирование искусственных редокс-систем	Шунтирование перегруженной  электронами дыхательной цепи, окисление NADH в цитозоле клетки, предупреждение ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата	Искусственные редокс-системы (Олифен)
Введение извне высокоэнергетических соединений	фосфорилирование АДФ  и ↑ АТФ в клетке, стабилизируется  сарколеммальная мембрана клеток	Макроэргические соединения (Креатинфосфат)

 

В связи с разнообразными воздействиями на энергетический обмен  в условиях гипоксии антигипоксанты классифицируют на следующие группы, которые представлены на рис. 12.

 

Рис. 12. Классификация антигипоксантов

4.1.1.Антигипоксанты с поливалентным действием

К антигипоксантам с поливалентным действием относятся гутимин и амтизол.

Гутимин — производное  гуанилтиомочевины. Обладает широким спектром терапевтического действия, малотоксичен, имеет слабую кумуляцию, оказывает выраженное антигипоксическое действие при разных способах введения.

Амтизол  — производное  диамино-тиодиазола.

Механизм противогипоксического  действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне пока до конца не выяснен.

Антигипоксанты с поливалентным  действием оказывают влияние  на метаболизм клетки (рис. 13).

Рис.13. Влияние антигипоксантов  с поливалентным действием

Общее действие на клетку данных антигипоксантов заключается в  увеличении продукции АТФ на единицу потребляемого дефицитного О₂, в снижении кислородный запрос тканей, также они способствуют экономизации потребления О₂ в органах с менее активным метаболизмом.

Таким образом, активируя  энергопродукцию в процессе гликолиза, гутимин и амтизол не только не усугубляют метаболический ацидоз при гипоксии, но, напротив, ослабляют его проявления и обеспечивают восстановление углеводных источников энергии.

4.1.2.Ингибиторы окисления жирных кислот

Катаболизм СЖК по сравнению  с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ (рис.10). В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот, что еще более усугубляет гипоксию, предпочтительно, чтобы клетка использовала энергию глюкозы. Поэтому целесообразно блокировать окисление жирных кислот.

Антигипоксанты этой группы ингибируют окисление ЖК, но в свою очередь активируют окисление глюкозы, что является энергетически выгодным.

Классификация ингибиторов  окисления жирных кислот:

• прямые ингибиторы карнитин-пальмитоил- трансферазы-I (пергекселин, этомоксир);
• парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (триметазидин, милдронат);
• непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).

4.1.2.1.Прямые ингибиторы карнитин-пальмитоил- трансферазы-I

К данной группе относятся пергексилин и этомоксир.

 Пергексилин и этомоксир способны угнетать активность карнитин- пальмитоил-трансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого снижается внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NAD-H2/NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что является более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот (рис.14).

 

Рис.14. Действие пергексилина и этомоксира (адаптировано по Северену Е.С., 2001)

4.1.2.2.Парциальные ингибиторы окисления жирных кислот

К этой группе антигипоксантов  относятся триметазидин и милдронат.

Триметазидин – это 1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазин, в виде дигидрохлорида.

Милдронат (Мельдоний) –  это триметилгидразиния пропионат.

Триметазидин блокирует  β-кетоацил-КоА-тиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот (рис.15). В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях.

Под влиянием триметазидина происходит ряд изменений (рис.15):

1. ↑ окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ;
2. ↓ концентрация АМФ и АДФ;
3. тормозится накопление лактата и развитие ацидоза;
4. подавляется свободнорадикальное окисление.

Действие милдроната представлено на рис. 16.

 

 

.

Рис 15. Действие триметазидина  на β-окисление ЖК (адаптировано по Северену Е.С., 2001)

Рис. 16. Действие милдроната ( адаптировано из mif-ua.com)

Рис 17. Действие триметазина  и милдроната на сердце при стенокардии

Основные показания к  применению и схемы назначения мельдония  и триметазидина представлены в Приложении табл.1 и 2.

Карнитин (витамин Вт) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках, а также поступает с пищей

Функции карнитина:

1. действует в физиологических дозах;
2. переносит длинноцепочечные ЖК через внутреннюю мембрану митохондрий;
3. не влияет на транспорт короткоцепочечных ЖК;
4. играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА в митохондриях.

В фармакологических дозах  эффект карнитина изменяется, он выступает  как ингибитор транспорта жирных кислот в митохондрии (рис. 18).

 

 

Рис 18. Действие повышенной дозы карнитина на перенос жирных кислот через мембраны митохондрий (адаптировано по Северену Е.С., 2001)

Таким образом, антигипоксическое  действие карнитина связано с  блокадой транспорта жирных кислот в  митохондрии, является дозозависимым  и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время  как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.

Основные показания к  применению и схемы назначения карнитина представлены в Приложении табл.3.

Суммарное действие всех ингибиторов  окисления ЖК изображено на рис.19.

Рис  19. β-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов (адаптировано из Wolff A. A. [et al.], 2002)

 

4.1.2. Сукцинатсодаржащие и сукцинатобразующие средства

Практическое использование  в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).

К сукцинатсодержащим средствам  относятся реамберин, оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор), а также цитофлавин (янтарная кислота + никотинамид + рибофлавина мононуклеотид + инозин).

Одним из препаратов, созданных  на основе янтарной кислоты, является реамберин.

Реамберин – это 1,5% раствор  для инфузий, представляющий собой  сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты.

 
Янтарная кислота, которая содержится в реамберине, ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК (сукцинат – фумарат  – малат) и снижает концентрации лактата, пирувата (в меньшей степени) и цитрата, которые накапливаются  в клетках во время гипоксии. Таким образом, она повышает кругооборот ЦТК, следовательно, увеличивает объем энергии, необходимой для синтеза АТФ.

Реамберин, как субстрат цикла Кребса, активирует процессы окисления, поставляющие электроны для дыхательной цепи митохондрий (рис.20).

Рис.20. Действие реамберина (адаптировано из http://medi.ru)

Цитофлавин - янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + + рибофлавина  мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг. Он оказывает комбинированное антигипоксическое действие.

Основное антигипоксическое  действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеличивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментные системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени. Наибольший эффект препарат оказывает в первые 24 ч после возникновения гипоксического расстройства. При применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат, необходимо учитывать, что он достаточно плохо проникает через биологические мембраны.

Рис.21. Действие цитофлавина

Основные показания для  применения цитофлавина представлены в Приложении табл.4.

Оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор)- комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны.

Оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие.

Биологические основы действия мексикора изображены на рис.22

Рис.22. Биологические основы действия мексикора (адаптировано из http://www.zdravo.in.ua).

Основные показания к  применению и схемы назначения ОМЭПС  в качестве антигипоксанта в Приложении табл.5.

4.1.3.Сукцинатобразующие средства

К данной группе антигипоксантов относятся оксибутират натрия/лития, фумаратсодержащие препараты (Полиоксифумарин, Конфумин).

Оксибутират натрия/лития  - натриевой или литиевая солью γ-оксимасляной кислоты (ГОМК), которая, в свою очередь, по химическому строению и фармакологическим свойствам близка к γ-аминомасляной кислоте (ГАМК).

 

Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса(γ-аминобутиратном  шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование  γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) с  α-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической  реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью сукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот.

Рис. 23. Метаболизм γ-аминобутирата (адаптировано по Rodwell V. W., 2003)

В условиях тяжелой циркуляторной  гипоксии оксибутират натрия/лития( в высоких дозах):

1. в короткие сроки запускает клеточные адаптационные механизмы;
2. перестраивает энергетический обмен в жизненно важных органах;
3. активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ→повышенный уровень NADPH;
4. повышение в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.
5. нивелирует изменения в кислотно-основном равновесии;
6. снижает количество недоокисленных продуктов в крови;
7. улучшает микроциркуляцию, увеличивает скорость кровотока по капилля-рам, артериолам и венулам;
8. ликвидирует явления стаза в капиллярах.
9. вызывает перераспределение электролитов (Na+ и K+) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K+ в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.