Метаболические эффекты антигипоксантов

Отдельные показания к  применению оксибутирата натрия/лития  в качестве антигипоксанта представлены в Приложении табл.6.

С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина, представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения, а также фумарата натрия. Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, т. е. они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат ( рис. 24).

Рис . 24. Влияние полиоксифумарина на цикл Кребса

Основные показания к  применению и схемы назначения полиоксифумарина представлены в Приложении табл.7.

Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, дающий заметный антигипоксический эффект. Оказывает определенное кардиотоническое и кардиопротекторное действие. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.

Основные показания к  применению и схемы назначения конфумина представлены в Приложении табл.8.

§5.1.4. Естественные структурные компоненты дыхательной цепи

К естественным структурным  компонентам дыхательной цепи относится  цитохром  С (цитомак), убихинон, ибеденон и энергостим.

Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С и убихинон (Убинон). Данные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.

Цитохром С относится к классу цитохромов, содержащих в своей структуре гем типа С, который образует ковалентную связь с белком через молекулы цистеина. 

В экспериментальных исследованиях  доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.

Основные показания к  применению и схемы назначения цитохрома  С в Приложении табл. 9.

Убихинон (кофермент Q10) - кофермент, широко распространенный в клетках  организма, в химическом отношении представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (CoQ), восстановленной (СоН2, QH2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма - сердце, печени, почках.  

 

Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи (рис. 25).

Основные показания к  применению и схемы назначения убихинона в Приложении табл.11.

Рис.25. Компоненты дыхательной  цепи митохондрий и точки приложения некоторых антигипоксантов: комплекс I - NADH: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: феррицитохром С-оксидоредуктаза; комплекс IV - ферроцитохром С: кислород-оксидоредуктаза; FeS - железо-серный белок; ФМН - флавинмононуклеотид; FAD - флавинадениндинуклеотид.

Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С, является энергостим. В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация дает аддитивный эффект, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов.

Основные показания к  применению и схемы назначения энергостима в Приложении в табл. 10.

В качестве производного убихинона  может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона (см. рис.25). Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона представлены в Приложении в табл.12 .

§5.1.5. Искусственные редокс-системы

Создание антигипоксантов  с электроноакцепторными свойствами, образующими искусственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADH) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.

Препараты, способные формировать  искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям:

- иметь оптимальный редокс-потенциал;

- обладать конформационной  доступностью для взаимодействия  с дыхательными ферментами;

- иметь свойство осуществлять  как одно-, так и двухэлектронный  перенос.

Из средств, формирующих  искусственные редокс-системы, в  медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия (олифен, гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе электронов по дыхательной цепи.

Гипоксен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении, а антигипоксическое действие препарата осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I комплекса на III) (см. рис 25,26). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H2, FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов перекисного окисления липидов.

Рис.26 Механизм действия гипоксена (адаптировано из http://old.smed.ru)

Основные показания к  применению и схемы назначения гипоксена (олифена) представлены в Приложении в табл.13.

4.1.6. Макроэргические соединения

Антигипоксантом, созданным  на основе естественного для организма  макроэргического соединения - креатинфосфата, - является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.

Основными показаниями к  применению креатинфосфата являются инфаркт  миокарда (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность (Приложение табл.14). При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.

Одна из наиболее чувствительной к гипоксии является нервная ткань. Поэтому иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ , который обладает нейромедиаторными свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы). Чрезвычайно плохо проникает экзогенная АТФ через неповрежденные мембраны и дефосфорилируется в крови.

АТФ влияет на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ-АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний, вероятно, могут проявляться новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии.

Дефосфорилирование АТФ  приводит к накоплению аденозина, обладающего  вазодилататорным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффекты через Р1-Р2-пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основные показания к применению АТФ представлены и побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антигипоксантов в Приложении.

 

Заключение

Таким образом, на настоящее  время имеется широкий арсенал  препаратов - антигипоксантов. Создание антигипоксантов явилось результатом изучения метаболических нарушений при гипоксии. Применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции.

 

 

 

 

 

 

 

Приложение

Таблица 1. Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина

 

Таблица 2. Основные показания  к применению и схемы назначения милдроната

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3. Основные показания  к применению и схемы назначения карнитина

.

Таблица 4. Основные показания  к применению и схемы назначения цитофлавина

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 5. Основные показания  к применению и схемы назначения ОМЭПС в качестве антигипоксанта

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 6. Основные показания  к применению и схемы назначения оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта.

 

Таблица 7. Основные показания  к применению и схемы назначения полиоксифумарина

 

Таблица 8. Основные показания  к применению и схемы назначения конфумина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 9.1. Основные показания  к применению и схемы назначения цитохрома С 

Таблица 10. Основные показания  к применению и схемы назначения энергостима

Таблица 11. Основные показания к применению и схемы назначения убихинона

 

Таблица 12. Основные показания к применению и схемы назначения идебенона

 

Таблица 13. Основные показания  к применению и схемы назначения олифена

Таблица 14. Основные показания к применению и схемы назначения креатинфосфата

 

Таблица 15. Основные показания  к применению и схемы назначения АТФ

Таблица 16. Побочные эффекты  и противопоказания к применению некоторых антигипоксантов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература

1. Клиническая фармакология: избранные лекции / С.В. Оковитый, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, С.Н. Шуленин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 608 с.: илл.
2. Биохимия: учебник для вузов/ под ред. Е.С.Северина - 5-е изд., - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 768 с.
3. Патология : Учебник в 2 т. / Под ред. В.А. Черешнева и В.В. Давыдова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.1. - 608 с.
4. Оковитый С.В. Антигипоксанты// Экспериментальная и клиническая фармакология: Двумесячный научно-теоретический журнал.-М.:Б.и.,2001.-Том64 №3.-.76-80
5. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия// Психофармакология и биологическая наркология.-2001.-№1. – С.2-12.
6. Новиков В.Е., Катунина Н.П., Фармакология и биохимия гипоксии// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.-.2002.-Т.1.-С.73-87
7. Лукьянова Л.Д. Фармакологические аспекты биоэнергетики клетки при гипоксии. В кн.:Клеточные механизмы реализации клеточного ответа. М.;1990. 184-216.
8. Лукьянова Л.Д. Механизмы действия антигипоксантов. В кн.: Антигипоксанты. М.; 1991.5-26.
9. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Материалы Второй Всероссийской конференции.- М., 1999.- С.5.
10. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения IIБ стадии // Терапевтический архив.- 1996.- №5.- С.74-78.
11. Березовский В.А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека // Кислородное голодание и способы коррекци гипоксии / Сборник научных трудов.- Киев.: Наукова думка, 1990.- С.3-11.
12. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М.: Б.и., 2003.- 16 с.
13. Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение. Автореф. дисс. … доктора биол. наук. СПб., 1999.- 40 с.
14. Копцов С.В., Вахрушев А.Е., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2002.- №2.- С.54-56.
15. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.Современные реальности клинического применения антигипоксантов // ФАРМиндекс: ПРАКТИК.- 2002.- Вып.3.- С.102-122.
16. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.- С.328-333.
17. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб.: Б.И., 2002.- 168 с.
18. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.- 287 с.
19. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №3.- С.17-21.
20. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. … доктора мед. наук. СПб., 1997.- 42 с.
21. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология.- 1998.- №2.- С.56-59.
22. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов // Военно-медицинский журнал.- 1992.- № 10.- С.36-40.
23. Смирнов В.С., Кузьмич М.К. Гипоксен. СПб.: ФАРМиндекс, 2001.- 104 с.
24. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001.- 22 с.
25. Geromel V., Chretien D., Benit P. et al. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits // Mol. Genet. Metab.- 2002.- Vol.77.- P.21-30.
26. Higgins A.J., Morville M., Burges R.A. et al. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart // Life Sci.- 1980.- Vol.27.- P.963-970.
27. Kennedy J.A., Unger O.A., Horowitz I.D. Inhibition of carnitine palmitoiltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone // Biochem. Pharmacol.- 1996.- Vol.52.- P.273-280.
28. Philpott A., Chandy S., Morris R., Horowitz J.D. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes // Intern. Med. J.- 2004.- Vol.34, №6.- P.361-363.
29. Shmidt-Schweda S., Holubarsch F. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure // Clin. Sci.- 2000.- Vol.99.- P.27-35.
30. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol.7.- P.115-130.
31. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective // Heart Failure Reviews.- 2002.- Vol.7.- P.187-203.