Освоение методики исследования кинетики реакции N-ацилирования α-аминокислот сложным эфиром в водно-органическом растворителе

В работе [35] так же показано, что при переходе от L-аспарагина (рК_а = 9,91) к L-пролину (рК_а = 11,59) в растворителе вода (39,2 масс. %) – диоксан при 25°С константа скорости ацилирования увеличивается в 150 раз. Отмечено также, что между логарифмами констант скорости N-ацилирования a-аминокислот и значениями рК_а в водном диоксане имеется линейная зависимость. Отклонение от линейности DL-a-аланина обусловлено, по мнению авторов, стерическими препятствиями, создаваемыми метильной группой при N-ацилировании. В случае L-пролина, аминогруппа которого входит в гетероцикл и является вторичной аминогруппой, отклонения от линейности указывают на то, что, кроме основности L-пролина, на скорость реакции оказывают влияние и другие факторы (специфическая сольватация, электронные взаимодействия в переходном состоянии и др.). Эта закономерность справедлива и при N-ацилировании α-аминокислот сложными эфирами.

В работе [37] была предпринята попытка установить взаимосвязь констант скорости реакции N-ацилирования изучаемых α-аминокислот 2,4-динитрофениловым эфиром бензойной кислоты в растворителе вода-2-пропанол от pK_a этих же α-аминокислот в воде и растворителе: вода (0,76 м.д.) - 2-пропанол. Экспериментальные данные, получены для реакции 2,4 - динитрофенилового эфира бензойной кислоты с α-аминокислотами, представленные в таблице (1.1.2) сопоставлены со справочными данными о константах диссоциации α-аминокислот в воде pКа_Н2О [47] и растворителе вода (0,76 м.д.) - 2-пропанол pK_a(S). Полученные данные представлены в виде рис. (1.1.1). Наличие линейной зависимости подтверждает тот факт, что основность является одним из основных факторов, определяющих реакционную способность α-аминокислот в реакции N-ацилирования сложными эфирами. Значительные отклонения от прямой в случае L-серина и DL-лейцина возможно связаны с наличием систематических погрешностей в определении pК_a в среде вода-2-пропанол. На доступность сопоставления логарифма констант скорости изучаемых реакций от pK_a в воде указывают линейные зависимости pK_a аминов и карбоновых кислот в разных средах, приведенные в работе [37]. Линейная зависимость pК_a аминов и карбоновых кислот описывается уравнением прямой линии (1.1.4):

                                                lgk = a + bpKa                                      (1.1.4)

Таблица 1.1.2

Значения  констант скорости N-ацилирования α-аминокислот

2,4-динитрофениловым  эфиром бензойной кислоты и pK_a(S)

в растворителе вода (0,76 м.д.) - 2-пропанол при 298К

α-AK	Gly	DL-a-Ala	L-Val	DL-Leu	DL-Thr	L-Sеr	L-Pro
k-,л/(моль.с)	1,74	0,48	0,41	0,40	0,19	0,15	10,3
pKa(S)	9,98	10,06	9,87	10,25	9,75	10,0	10,92
pKa(Н2О)	9,88	9,87	9,72	9,74	9,11	9,21	10,64

 

Рис. 1.1.1. Зависимость логарифма N-ацилирования α-аминокислот

2,4-ДНФЭБК  в растворителе вода (0,76 м.д.) - 2-пропанол

от  pK_a этих же α-аминокислот в воде, 298К

В таблице (1.1.3) приведены данные уравнения для  зависимостей lgk

N-ацилирования a-аминокислот сложными фениловыми эфирами бензойных кислот во всех изученных составах растворителя вода-2-пропанол:

Таблица 1.1.3

Уравнения зависимостей lgk N-ацилирования a-аминокислот      2,4-динитрофениловым эфиром бензойной кислоты в растворителе вода-2-пропанол от pKa в воде,  r-коэффициент корреляции [37]

XH2O	Уравнение	r
0,69	lgk = (-12,23 ± 2,09) + (1,18 ± 0,17) pKa	0,931
0,76	lgk = (-11,71 ± 1,89) + (1,18 ± 0,19) pKa	0,939
0,83	lgk = (-11,65 ± 1,73) + (1,18 ± 0,17) pKa	0,947
0,88	lgk = (-11,11 ± 1,81) + (1,31 ± 0,18) pKa	0,939
0,93	lgk = (-10,09 ± 1,65) + (1,11 ± 0,17) pKa	0,946

Из приведенных  корреляционных уравнений видно, что  предпочтение следует сделать в пользу использования pKa_(H2O) в качестве критерия, определяющего реакционную способность a-аминокислот в их реакции со сложными эфирами, поскольку он является более точным по мнению авторов по сравнению с pKa в водно-органическом растворителе.

В работе [38] показано, что строение α-аминокислот и состав растворителя оказывают существенное влияние на констант скорости реакции. При переходе от аланина к глицину константа скорости возрастает в 2-3 раза, а при изменении мольной доли водно-органического растворителя (от 0,6 до 0,9) воды константа скорости увеличивается в 3-5 раз. Полученные закономерности представлены на рисунке (1.1.2). Аналогичные закономерности наблюдались в работах [37,39,40].

Рис. 1.1.2. Зависимость логарифмов констант скорости N-ацилирования α- аминокислот Gly, DL-α-Ala, DL-Leu 2,5-ДНФЭБК от мольной доли воды в растворителе вода-ацетонитрил, 298К

Авторы [37,39,40] отмечают, что прослеживается определенная закономерность изменения активационных параметров реакции. С увеличением константы скорости реакции происходит уменьшение энергии активации и заметное увеличение энтропии активации, причем между этими величинами существует линейная зависимость (компенсационный эффект), которая описывается уравнением (1.1.5):

ΔΗ^≠ = А + Т_изо ΔS^≠ (1.1.5)

где  А- постоянная величина, Т_изо- изокинетическая температура.

Зависимость между ΔΗ^≠ и ΔS^≠ изученных в работах [37, 39, 40] реакций N-ацилирования глицина сложными эфирами бензойной кислоты в растворителе вода-2-пропанол может быть представлена в виде уравнений представленных в таблице (1.1.4):

 

Таблица 1.1.4

Уравнения зависимости ΔΗ^≠ и ΔS^≠ N-ацилирования глицина

фениловыми  эфирами бензойной кислоты

в растворителе вода-2-пропанол, r-коэффициент корреляции

заместитель	уравнение	r
2,4-(NO2)2	ΔΗ≠ = (76029 ± 459) + (349 ± 5)ΔS≠	0,998
2,5-(NO2)2	ΔΗ≠ = (79232 ± 185) + (346 ± 2)ΔS≠	0,998
2,6-(NO2)2	ΔΗ≠ = (85436± 198) + (390 ± 2)ΔS≠	0,998

 

Существование компенсационного эффекта в кинетике химических реакций авторы [36] связывают с особенностями сольватации реагентов реакции и активированного комплекса. Уменьшение DS^¹ с увеличением концентрации воды в водно-органическом растворителе объясняется увеличением упорядоченности переходного состояния.

Растворитель  может оказывать такое же сильное влияние на скорость реакции ацилирования аминосоединений, как и строение реагентов, изменяя константу скорости реакции на несколько порядков.

 

1.2. Влияние  растворителя на кинетику ацилирования          

       аминосоединений

В работах [48,49] показано, что влияние растворителя на реакционную способность аминов и α-аминокислот в реакциях ацилирования хлорангидридами карбоновых кислот связано со специфической сольватацией функциональных групп реагентов участвующих в реакции.

Особенности взаимодействия различных органических растворителей с аминами можно проследить на примере ацилирования анилина [22]. Поскольку аминогруппа в анилине может быть как акцептором, так и донором электронов, то в растворе могут существовать комплексы анилина с растворителем различного состава: донорно-акцепторные (а), комплексы, образованные за счет водородной связи (б) и (в) (причем молекулы растворителя могут являться как донорами, так и акцепторами электронов) и т.д. [48,49]:

где DR и AR – молекулы растворителя, являющиеся соответственно донорами и акцепторами электронов.

Комплексы (б) и (в) образуются за счет водородной связи. Существование таких комплексов анилина с рядом растворителей подтверждено экспериментально в работах [48,49]. В системе анилин – диоксан - бензол установлено, что в диоксане около 65% анилина находится в виде комплекса (в); дипольный момент анилина в диоксане выше, чем в бензоле, за счет образования водородных связей.

Влияние растворителя на кинетику реакций  N-ацилирования дипептидов и a-аминокислот бензоилхлоридом экспериментально изучалось в работах [25-31,]. Авторы этих работ отмечают, что основным фактором изменения константы скорости реакции глицинат–иона с бензоилхлоридом является специфическое взаимодействие молекул воды с глицинат–ионом, а отрицательный порядок по воде можно объяснить частичной десольватацией глицинат–иона, предшествующей образованию переходного состояния.

Известно, что состав бинарного  растворителя оказывает сильное  влияние как на термодинамические, так и на кинетические параметры реакций, протекающих в растворах. В ряде работ изучалось влияние состава водно-органического растворителя на реакционную способность [25-26,31,, 36, 50] и диссоциацию [19,32,51-53] a-аминокислот. Применение водно-органических растворителей обеспечивает гомогенное протекание рассматриваемых реакций и возможность изучения кинетики реакции N-ацилирования a-аминокислот. Исследование скорости реакции N-ацилирования a-аминокислот в органических растворителях затруднено из-за  их плохой растворимости.

При растворении  аминокислот в водно-органических растворителях наблюдается энтальпийно-энтропийный  компенсационный эффект. Авторы работы [41] изучавшие влияние состава водно-органических растворителей и буферных систем на энтальпийные характеристики сольватации аминокислот и дипептидов высказывают предположение, что экстремальный характер изменения энтальпии растворения аминокислот и дипептидов в водных растворах ацетонитрила связан с усилением электронодонорных свойств смеси (данные Маркуса), уменьшением структурного вклада в энтальпии растворения аминокислот и уменьшением энтальпии образования полости в структуре смешанного растворителя по сравнению с чистой водой, при этом ацетонитрил, разрушая структуру воды и образуя с ней слабые связи, способствует взаимодействию с Gly и Ala.

Межчастичные  взаимодействия в трехкомпонентных водных системах авторы  [42,43] характеризуют в рамках формализма теории МакМиллана-Майера для разбавленных растворов путем расчета энтальпийных коэффициентов парных взаимодействий h_xy аминокислот и пептидов с молекулами растворителя, представленных в таблице 1.2.1.

Таблица 1.2.1.

Энтальпийные  парные коэффициенты взаимодействия h_xy (Дж×кг×моль^-2) аминокислот и пептидов с органическим компонентом раствора [42,43]

hxy	Gly	Ala	Ala-Gly	Ala-Ala
АН	-44	-41±8	63±11	173±36
ДО	122	231±20	412±106	542±43
ДМФА	-	409±21	721±145	834±97
ДМСО	249	292±21	662±136	876±67
Ацетон EtOH PrOH i-PrOH	474 551 776 915	449±53 762±112 923±53 1071±80	816±70 1045±51 1322±156 1610±214	999±102 1166±74 1628±268 1886±293

 

Как видно из таблицы 1.2.1 коэффициенты h_xy для всех исследуемых систем, кроме Gly и Ala в смеси с ацетонитрилом, положительны. Авторы полагают, что в области большого содержания воды вещества хорошо гидратируемы и взаимодействия между гидратированными молекулами вещества и растворителя слабы. Коэффициенты h_xy увеличиваются в ряду Gly < Ala < Ala-Gly < Ala-Ala, что связано с ростом размеров молекул и появлением дополнительных неполярных групп, способствующих повышению гидрофобной гидратации [42,43].

Авторами [36] показано, что с увеличением процентного содержания воды в органическом растворителе значения констант скорости растут.  При одном и том же содержании воды в органическом растворителе значения констант скорости в системах вода – 2-пропанол и вода – 2-метил-2-пропанол выше, чем в системе вода – ацетонитрил. Подобное влияние состава водно-органического растворителя отмечалось в исследовании [52] при изучении кинетики реакции ацилирования 4-нитроанилина бензоилхлоридом.

Известно, что амидные растворители относятся к системам с сильным межмолекулярным взаимодействием компонентов, приводящим к образованию молекулярных комплексов состава 1:1 [75]. Авторы данной работы объясняют вид полученных зависимостей констант скорости от мольной доли амидного растворителя в бинарной смеси, исходя из общепринятого допущения о том, что влияние растворителя на скорость ацилирования обусловлено специфической сольватацией функциональных групп, участвующих в реакции. Именно селективная сольватация функциональных групп реагентов с образованием молекулярных комплексов определяет их реакционную способность в ацилировании. Полученные ими данные, представленные на рис.1.2.1 свидетельствуют о сложном характере влияния состава растворителя вода-N,N-диметилацетамид (N,N-ДМАА) на константы скорости всех изученных реакций.