Синтез бициклических производных пиперидина

Из литературных данных известно, что направление реакции в значительной степени определяется кислотностью среды, поскольку свойства CH-кислоты и нуклеофильность амина в различной степени зависит от рН раствора. Для каждой конкретной реакции Манниха существует свое оптимальное значение рН. В случае соединений, обладающих очень слабой CH-кислотностью, лучшие результаты получаются в уксуснокислой среде, либо при использовании свободных оснований.

С целью поиска оптимальных условий проведения реакции Манниха, исследования влияния  структуры исходных соединений, их CH-кислотности на выход и состав образующихся продуктов изучено взаимодействие нитросоединений (1,3-динитропропана, метилового эфира 4-нитробутановой кислоты и 5-нитропентан-2-она) с первичными аминами и формальдегидом.

 

 

Опыты проводили  в течение 4 ч (20-80 ^оС) при мольном соотношении нитросоединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5. Установлено, что для конденсации 1,3-динитропропана с метиламином и формальдегидом наилучшим растворителем является хлороформ, в котором выход 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (13) достигает 64%. Использование метанола или водно-метанольной смеси приводит к образованию сложной смеси продуктов и значительному уменьшению выхода гетероцикла 13. Метиловый эфир 4-нитробутановой кислоты реагирует в условиях реакции Манниха, приводя селективно к 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидину (14). Необходимо отметить, что в данном случае взаимодействие лучше протекает в среде метанола и реагируют только метиленовые протоны при углеродном атоме, находящемся в a-положении к группе NO₂. Формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента при применении 5-нитропентан-2-она наблюдается в водно-метанольном растворе (MeOH : H₂O = 1 : 3, 80 ^оC, 15 ч). Полученные результаты согласуются с CH-кислотностью исследованных соединений (10), содержащих активные метиленовые группы в 1 и 3-положениях.

Полученные  нами данные легли в основу разработки метода синтеза серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. В качестве объектов исследования использовали органические соединения серы с активными метиленовыми группами - диметилсульфоксид (16), диметисульфон (17), бис(метоксикарбонилметил)сульфон (18), сульфолан (19), 4-метил-1,4-тиазан-1,1-диоксид (20), 4-(2-гидроксиэтил)-1,4-тиазан-1,1-диоксид (21) и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксид (22).

 

Так как, сульфоны являются слабыми СН-кислотами и сравнимы по активности с кетонами опыты проводили в течение 4 ч при 65 ^оС при мольном соотношении серасодержащее соединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5 в водно-метанольном растворе (MeOH : H₂O = 2 : 1) в условиях найденных нами для нитрокетонов. Среди использованных сульфоксида 16 и сульфонов 17-22 в реакцию конденсации вступили только бис(метоксикарбонилметил)сульфон 18 и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксид 22.

В данной работе на основе сульфонов 18 и 22 нам удалось применить реакцию Манниха к синтезу неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.

Установлено, что кипячение водно-метанольного раствора сульфона 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина (мольное соотношение реагентов 1 : 10 : 5 соответственно) при рН 7–8 приводит с выходом 23% к 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиду (23), не содержащему сложноэфирных групп в молекуле. Необходимое значение pH раствора устанавливали прибавлением 20%-ного водного раствора NaOH. При использовании 25%-ного водного раствора MeNH₂ выход гетероцикла 23 снижается и составляет ~12%. Проведено систематическое изучение влияния условий реакции (pH среды 7-12, время реакции 1-10 ч, температура 20-65 ^оС) и соотношения исходных реагентов на выход целевого продукта. Найдено, что проведение реакции при 65 ^оС в течение 4 ч при мольном соотношении сульфон 18 : формальдегид : метиламин = 1 : 4 : 2 в водно-метанольном растворе (MeOH : H₂O = 2 : 1) является оптимальным и приводит к увеличению выхода гетероцикла 23 до 26%. При применении в качестве растворителей MeOH, EtOH, H₂O и ДМСО наблюдается образование сложной смеси соединений.

Интересно отметить, что при использовании 20%-ного водного раствора KOH вместо NaOH направление реакции меняется существенным образом и приводит к образованию с количественным выходом нового продукта конденсации 3,5-диметил-2Н-тетрагидро-1,3,5-тиадиазин-1,1-диоксида (24).

При изучении влияния  природы исходных реагентов на направление  реакции найдено, что существенным фактором является строение аминной компоненты. Так подобно метиламину конденсация сульфона 18 с формальдегидом и изопропиламином в выбранных условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2) приводит к образованию 3,7-диизопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (25) с выходом 32%.

Однако при переходе от метиламина к моноэтаноламину (26) выход соответствующего 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (27) заметно снижается и составляет 12%.

При использовании глицина (28) в качестве аминной компоненты был получен с выходом 10% гетероцикл 29, содержащий в своей структуре два аминокислотных фрагмента. Данное соединение 29 выделено в виде эфира - 3,7-ди(метоксикарбонилметил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (30) в результате обработки реакционной массы CH₂N₂. Необходимо отметить, что в данном случае декарбоксилирование карбоксильных групп глициновых фрагментов молекулы не протекает.

С целью определения относительной реакционной способности аминов и одностадийного синтеза 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих различные заместители при атомах азота, изучено взаимодействие диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с формальдегидом и алкиламинами в условиях конкурентных реакций. Так, в результате кипячения водно-спиртового раствора (1 : 2) диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида, метил- и изопропиламинами, взятыми в соотношении 1 : 4 : 1 : 1, была получена смесь соединений, состоящая из 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-изопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (31) в соотношении 3 : 2 с общим выходом 61%.

В аналогичных условиях конденсация  диметилового эфира сульфондиуксусной  кислоты 18 с формальдегидом, метиламином и моноэтаноламином 26 приводит к 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (32) в соотношении 1 : 1 с общим выходом 29%.

Следует отметить, что в этих опытах наблюдается образование двух из трех возможных продуктов реакции (в реакционной массе не были обнаружены 3,7-диизопропил- 25 или 3,7-бис(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 27). Наиболее реакционноспособным в этих превращениях является метиламин, так как в обоих случаях наблюдается преимущественное образование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих один или два метильных заместителя при атоме азота. Согласно полученным экспериментальным данным относительная реакционная способность аминов для данной реакции уменьшается в ряду: MeNH₂ > PrⁱNH₂ > HO(CH₂)₂NH_2.

Все производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида не содержат сложноэфирных групп, так как в процессе образования гетероциклов 23, 25, 27, 30-32 происходит гидролиз сложноэфирных групп с последующим декарбоксилированием. Для выяснения вопроса на какой стадии происходит декарбоксилирование, а так же для получения новых производных тиадиазабициклононанов изучена циклоконденсация 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Синтез 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 осуществлен с выходом 75% в результате кипячения в этаноле в течение 15 мин диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором MeNH₂ (мольное соотношение 1 : 2 : 1). В спектре ЯМР ¹H протоны при С(2),С(6) и С(3),С(5) представляют собой дублеты с δ_H 4.17 и 4.40 м.д соответственно. Величина наблюдаемой транс-константы (³J = 10.9 Гц) соответствует аксиально-аксиальному взаимодействию протонов и указывает, что для гетероцикла 22 наиболее вероятной является кресловидная конформация с экваториальным расположением фенильных и метоксикарбонильных заместителей. Нами показано, что образование 9-тиа-диазабициклононана не наблюдается при взаимодействии диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором MeNH₂ в выбранных нами условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2, рН 7-8, 4 ч, растворитель MeOH-H₂O).

В результате взаимодействия тиазана 22 с 33%-ным водным раствором формальдегида и 25%-ным водным раствором метиламина, взятых в соотношении 1 : 4 : 2, образуется 3,7-диметил-2,4-дифенил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид (33) с выходом 10%.

Соединение 33 так же, как и все полученные ранее продукты, не содержит метоксикарбонильных групп. Это свидетельствует о том, что образование бициклононанового скелета происходит в результате гидролиза и последующегося декарбоксилирования на стадии формирования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидного скелета.

Полученные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 23, 25, 27, 30-33 были выделены с помощью колоночной хроматографии (элюент - CHCl₃-PrⁱOH, 9 : 1). Строение соединений 23, 25, 27, 30-33 установлено с помощью масс-, ИК-спектроскопии и на основании спектров ЯМР ¹Н и ¹³С.

Отнесение сигналов протонов 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является сложным, так как, на положение их в спектрах ЯМР ¹Н значительное влияние может оказывать наличие конформационного равновесия в растворах (кресло-кресло или кресло-ванна, а также аксиальное или экваториальное расположение заместителей при атомах азота N(3) и N(7)).

В связи с этим для исследования строения 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23 выполнены квантово-химические расчеты в рамках теории функционала плотности с помощью программы Gaussian-98. Оптимизацию геометрических параметров возможных конформеров 23 проводили с использованием гибридного функционала B3LYP и валентно-расщепленного базисного набора 6-31G с включением поляризационных функций d-типа для не водородных атомов и p-типа для атомов водорода. Для учета влияния растворителя (CHCl₃) использовали метод поляризованного континуума COSMO.

Из распределения Максвелла-Больцмана  следует, что заселенность конформера 23b, имеющего конформацию кресло-кресло с экваториально-расположенными метильными заместителями, составляет 97%, т.е. соединение 23 из десяти возможных конформеров (кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна с аксиально- или экваториально-ориентированными метильными группами) существует практически в единственной конформации 23b (табл. 1).

Таблица 1

Энергетические характеристики конформеров 23a,b

Конформер	Etotal, Хартри	ZPE+TC	Н0298	ΔН0298, кДж/моль	Заселенность
		Хартри
23a	-972,564613	0,263336	-972,301277	8	0.03
23b	-972,567444	0,263108	-972,304336	0	0.97

Энтальпию конформеров вычисляли по формуле: где ZPE — энергия нулевых колебаний, ТС — термическая поправка, учитывающая перевод внутренней энергии в энтальпию (RT) и изменение энтальпии вещества при нагревании до 298 К (DH_0®298K). Найдено, что учет сольватации не оказывает влияния на заселенность конформеров.

Для проверки правильности сделанных  отнесений в экспериментальных спектрах ЯМР соединения 23 были рассчитаны величины δ_Н и δ_С (относительно ТМС) методом CSGT в приближении MPW1PW91/6-311+G(2d,p) для наиболее устойчивых конформеров 23a,b. Сравнение экспериментальных и расчетных спектров ЯМР ¹³С свидетельствует об их практически полном совпадении: между величинами δ_С с высоким коэффициентом корреляции (0.999) выполняется линейная зависимость:

d_эксп = a×d_расч + b,

a = 18.51, b = 0.618.

Так экспериментальные и расчетные  значения δ_С для сигналов атомов углерода С(1) и С(2) составляют 54.45, 57.28 и 54.53, 57.21 м.д. соответственно.

Между величинами δ_H выполняется линейная зависимость с параметрами регрессии а = 0.547, b = 0.932.

Таким образом, квантово-химическое моделирование строения и спектров ЯМР ¹Н и ¹³С свидетельствует о том, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 преимущественно существует в растворе в виде конформации кресло-кресло с экваториальным расположением метильных групп.

На основании  литературных и полученных нами экспериментальных  данных схему образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов можно представить следующим образом. На первой стадии первичный амин взаимодействует с формальдегидом, давая высокореакционный иминиевый катион, который атакует СН-кислоту – диметиловый эфир сульфондиуксусной кислоты 18 с образованием продукта аминометилирования (34). Соединение 34 реагирует с молекулой формальдегида с последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к 1,4-тиазану (36). Формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры протекает в дальнейшем с участием гетероцикла 36, двух молекул формальдегида и одной молекулы первичного амина. Гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп проходит на последней стадии, что подтверждается экспериментальным фактом – сульфоны, не содержащие метоксикарбонильных групп, в реакцию Манниха не вступают. Реакция образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов является сложным процессом и проходит в результате четырехкратной конденсации.

Таким образом, нами предложен удобный  метод синтеза нового ряда азот- и серасодержащих гетероциклов – 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 и 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Показано, что выход образующихся бициклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.