Синтез бициклических производных пиперидина

 

На правах рукописи

 

 

 

ВЛАСОВА ЛЮБОВЬ ИВАНОВНА

 

 

 

 

 

СИНТЕЗ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНА

 

 

 

02.00.03 – Органическая  химия

 

 

 

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

 

 

 

 

 

Уфа – 2007

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.
Научный руководитель:       Официальные оппоненты:	кандидат химических наук, доцент Байбулатова Наиля Зинуровна   доктор химических наук, профессор Кунакова Райхана Валиулловна   кандидат химических наук, доцент Боцман Лариса Петровна
Ведущая организация:	Институт нефтехимии и катализа РАН

 

Защита состоится "16" февраля 2007 г. в 14 ⁰⁰ часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2355677. Е-mail: dokichev@anrb.ru.

 

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского  научного центра РАН.

 

 

Автореферат разослан "15" января 2007 г.

 

 

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук,

профессор         Ф. А. Валеев

 

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент – обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолизидиновых (цитизин, спартеин, ормозанин) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.

В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера. Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.

В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).

Цель работы. Разработка методов синтеза кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Манниха.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот протекает с рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина по двойной связи С=С по реакции Михаэля.

Создан удобный метод синтеза новых азот- и серасодержащих гетероциклических соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе взаимодействия бис(метоксикарбонилметил)сульфона или 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида с фомальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. Установлено, что формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового скелета протекает через стадию образования 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида, дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования метоксикарбонильных групп в молекуле 1,5-ди(метоксикарбонил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида. В ряду синтезированных серасодержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение – 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и высокой ноотропной активностью.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Конкурсе научных работ студентов вузов республики Башкортостан (г. Уфа, 2002 г.), на Конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ (г. Уфа, 2002 г.), I Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Уфа, 2002 г.), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2002 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), Молодёжной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), XXI Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (г. Шопрон, Венгрия, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (г. Самара, 2004 г.), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005» (г. Москва, 2005 г.), 20-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (г. Палермо, Италия, 2005 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодёжной научной школе «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы, (г. Уфа, 2005 г.), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2006 г.), IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи.

Структура и объем  диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 116 страницах, включая 3 таблицы. Список цитируемой литературы включает 151 наименование. В приложение включены спектры ЯМР ¹Н и ¹³С синтезированных соединений.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.

 

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

 

1. Взаимодействие скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами

Модификация доступных природных  алкалоидов, содержащих пиперидиновый фрагмент, - одно из наиболее перспективных направлений в плане синтеза новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Одним из таких алкалоидов является скополамин - скопиновый эфир 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, который содержит в своей структуре 8-азабицикло[3.2.1]октановый фрагмент, три реакционноспособных центра и является удобным синтоном для получения на его основе различных производных, в том числе оптически активных.

К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные о взаимодействии скополамина с аминами с целью синтеза новых бициклических производных пиперидина.

В настоящей работе, используя гидробромид скополамина (1) и вторичные амины – диэтиламин, пиперидин, морфолин и L-пролин, нам удалось разработать новый метод синтеза производных b-аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.

Так, нагревание гидробромида скополамина 1 с диэтиламином (мольное соотношение реагентов 1 : 3) при 120 °С приводит к скопиновому эфиру 3-(N,N-диэтиламино)-2-фенилпропионовой кислоты (2) с выходом ~10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 1 с пиперидином и морфолином протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(N-пиперидинил)- (3) и 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты (4) с выходами 88 и 70% соответственно. Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.

В отличие от приведенных аминов взаимодействие L-пролина (5) с гидробромидом скополамина 1 протекает как реакция этерификации и с выходом 95% дает оптически активный скопиновый эфир 3-(2-пирролидиноилокси)-2-фенилпропионовой кислоты (6), содержащий два (–)-S асимметрических центра.

При использовании  водного раствора диэтиламина или скополамина, а не его гидробромида 1, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина и раскрытие эпоксидного кольца в результате внутримолекулярной циклизации, ведущих к образованию скополина (6-метил-2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонан-4-ола) (7) и троповой (3-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты (8). Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется сложная смесь продуктов, а в случае 1,3-диаминопропана протекает гидролиз скополамина с образованием скополина 7 и троповой кислоты 8.

 

В ходе изучения влияния рН раствора на протекание реакции показано, что взаимодействие гидробромида скополамина 1 с диэтиламином в водном растворе при рН 7, установленном с помощью AcOH, приводит с выходом 10% к скопиновому эфиру 2-фенилпроп-2-еновой кислоты (9), который образуется в результате дегидратации кислотного фрагмента алкалоида.

Синтез эфиров β-аминокислот 2–4, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 9 с последующим присоединением аминов по связи С=С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (–)-S-центра кислотного фрагмента скополамина.

 

 

 

 

Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР ¹H и ¹³C, при этом интерпретация структуры скопиновых эфиров 2-4, 6, 9 и отнесение сигналов атомов Н и С выполнены с применением методик ¹H – ¹H COSY и ¹H – ¹³C HETCOR.

 

Рис.1. Спектр ЯМР ¹Н скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4

 

 

 

 

Рис.2. Двумерный  спектр ¹H – ¹H COSY скопинового эфира

      3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4

 

Так, например, в спектре ЯМР ¹³C скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4 сигналы с δ_С 57.93 и 57.85 м.д. принадлежат атомам углерода С(2) и С(4) эпоксидного кольца. Необходимо отметить, что в спектре ЯМР ¹Н соединения 4 протоны при атомах С(2) и С(4) не взаимодействуют с мостиковыми протонами при атомах C(1) и C(5) и проявляются в виде двух дублетов при d_Н 3.44 и 3.01 м.д. (³J = 2.97 Гц), что вероятно обусловлено внутримолекулярным взаимодействием эпоксидного цикла молекулы с фрагментом пропионовой кислоты. Метиленовые протоны кислотного фрагмента сохраняют диастереотопность и наблюдаются при d_Н 2.56 и 3.18 м.д. в виде дублета дублетов с геминальной константой ²J = 12.5 Гц. Сигналы морфолинового кольца в спектре ЯМР ¹³С проявляются в типичной для него области d_С 53.67 (C(2^'), C(6^')), 66.80 (C(3^'), C(5^')).

 

 

 

 

Рис.3. Спектр ЯМР ¹³C скопинового эфира 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4

 

Таким образом, нами предложен способ получения  производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.

 

2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов

 

Протекающее в  мягких условиях взаимодействие алифатических кетонов, пиперидин-4-онов и ацетондикарбоновой кислоты с первичными аминами и альдегидами в условиях реакции Манниха – один из удобных методов синтеза бициклических производных пиперидина - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Таким же образом могут быть получены и производные 3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонана в результате реакции 1,4-тиапиранов с альдегидами и аминами. Однако необходимо подчеркнуть, что к началу наших исследований попытки получения 9-тиапроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений и комплексообразователей, по реакции Манниха были безуспешными.