Синтез бициклических производных пиперидина

 

3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений

 

Разработка новых методов  получения бициклических производных пиперидина, а также синтез неизвестных соединений этого типа связаны с их высокой физиологической активностью (противоопухолевая, антиаритмическая и т.д.) и использованием в современной медицинской практике. Так, например, аллапинин, содержащий в своей структуре пиперидиновый фрагмент, - широко известный антиаритмический препарат, проявляющий высокую эффективность при различных формах нарушений ритма сердца, особенно при различных формах желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии. Известно также, что производные 1,4–тиазина применяются в настоящее время в качестве нейролептических препаратов. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные по физиологической активности серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.

Так как, ни одно химическое соединение невозможно изучить экспериментально на все известные виды биологической активности представляло интерес исследовать физиологическую активность синтезированных веществ с использованием компьютерной системы PASS, разработанной в НИИБМХ РАМН. Проведенные расчеты показали, что синтезированные нами скопиновый эфир 3-(N-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4 и производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23, 25 и 27 могут проявлять ноотропную, антиаритмическую, антиневротическую, психотропную, кардиотоническую и антипаркинсоническую активность.

Токсико-фармакологические свойства синтезированных гетероциклических соединений исследовались в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН.

Первичный скрининг 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23 проводили на антиаритмическую, противовоспалительную и ноотропную активности. Установлено, что соединение 23 не проявляет антиаритмическую активность на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмий.

Изучение противовоспалительной  активности проводили на модели асептического артрита. В качестве препарата сравнения использовали Ортофен в дозе 8 мг/кг. По результатам проведенного исследования соединение 23 в дозе 162 мг/кг обладает противовоспалительной активностью сравнимой с Ортофеном.

Исследование ноотропной активности 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23 проводилось на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. Показано что, гетероцикл 23 в дозе 34,4 мг/кг (1/15 LD₅₀) обладает ноотропной активностью сравнимой с действием препарата сравнения - пирацетам в дозе 400 мг/кг (терапевтическая доза) (табл. 2).

 

Таблица 2

Ноотропная активность

3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23

 

Соединения	Первый день эксперимента (обучение)		Второй день эксперимента (воспроизведение)
	Латентный период (сек)	Количество заходов	Латентный период (сек)	Количество заходов	Время в темной камере (сек)
Контроль	7,8±0,94	1,4±0,21	2,2±0,63	2,3±0,21	245,3±20,47
Пирацетам, 400 мг/кг	20,8±2,31	1,2±0,16	197,0±11,76*#	0,7±0,12*#	42,5±3,3*
23 (1/15 ЛД50)	11,5±0,84	1,0±0,21	202,0±2,73*#	0,5±0,42**	40,2±1,76**
23 (1/30 ЛД50)	19,2±3,78	1,2±0,18	4,8±7,37*#	0,9±0,16*	239,5±17,67**

*   Р < 0,001 (по сравнению  с данными контроля)

** Р < 0,01 (по сравнению с данными  контроля)

^#     Р < 0,001 (по сравнению с исходными данными)

 

По степени действия на организм 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 относится к 4-му классу опасности - мало опасное вещество (ГОСТ 12.1.007-76), LD₅₀= 516 мг/кг при внутрибрюшинном одноразовом введении и LD₅₀ = 1613 мг/кг при введении внутрь (peros).

Таким образом, соединение 23 обладает низкой токсичностью и превосходит по ноотропной активности применяемый в настоящее время пирацетам.

 

ВЫВОДЫ

 

1. Создан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.
2. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина.
3. На основе реакции бис(метоксикарбонилметил)сульфона с первичными аминами и альдегидами разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.
4. На примере 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида показано, что формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования тиазана и последующего его декарбоксилирования.

5. В ряду синтезированных серасодержащих 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение – 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и ноотропной активностью.

 

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

 

1. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №2. - С.469-470.

2. Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-нитропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Манниха. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №7. - С.1687-1693.

3 Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты. // Изв. АН, Сер. хим. - 2006. - №11. - С.2046-2047.

4. Ярмухамедов Н.Н., Власова Л.И. Синтез производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященная 40-летию химического факультета БашГУ. Уфа. -2002. – С.28-30.

5. Власова Л.И. Новый однореакторный метод синтеза 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Сборник Материалов конкурса научных работ студентов вузов республики Башкортостан 2002г. Уфа. – 2002. – С.15.

6 Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез 1,5-несимметрично дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. I Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». УГНТУ. Уфа. – 2002. - С.34-35.

7. Ярмухамедов Н.Н., Власова Л.И. Синтез производных 1-метоксикарбонил-5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. V-Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002. – С.509.

8. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Синтез и химические превращения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - Т. 1. - С.107.

9. Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Ханнанов Б.В., Латыпова Д.Р., Сагитдинова Х.Ф., Байбулатова Н.З. Синтез азотистых гетероциклов. // Тез. докл. молодёжной конф. по органической химии “Современные тенденции органической химии”. Санкт-Петербург. - 2004.- C.158-159.

10. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z. Nitrocompounds in synthesis of nitrogen heterocycles. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.180.

11. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. Synthesis of 9-thia-3,7-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-9,9-diones. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.200.

12. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов // Тез. докл. международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Сам.ГТУ. Самара, - 2004. - С.65-66.

13. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Сафаров М.Г. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана на основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона. // Тез. докл. международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005». Москва. - 2005. С.161.

14. Vlasova L.I., Baybulatova N.Z., Yunusov M.S. The interaction of scopolamine with amines. // Book of Abstracts of 20^th International Congress of Heterocyclic Chemistry. Palermo, Italy. - 2005. - Р.478.

15. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Юнусов М.С. Синтез производных нового класса соединений ряда 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.// Тез. докл. V Всероссийского научного семинара и молодёжной научной школы «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы. - Уфа. - 2005. – С.25.

16. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез несимметричнозамещенных 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2006. – С. 8.

17. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез новых соединений в ряду тропановых алкалоидов. // Материалы IX Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Москва. - 2006. – С-55.