Генотерапия

План:

 

Введение

1) Принцип индивидуализированного лечения наследственных болезней.

2)  Профилактика наследственных болезней

3) Генотерапия

4) Методы переноса лечебных генов

5) Области применения генотерапии

Заключение

Список литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение:

 

Успехи в изучении молекулярных основ наследственных болезней расширили  возможности точной диагностики  моногенных болезней. Понимание патогенеза наследственных болезней развивается медленнее, в основном из- за того, что прогресс в этой области часто требует знания процессов, охватывающих организм в целом, - а их невозможно изучать в классическом остром эксперименте. Большие надежды возлагаются на развитие неинвазивных методов исследования метаболизма, таких, как позитронно-эмиссионная томография и локальная магнитно-резонансная спектрометрия, а также на новые генетические подходы к получению биологических моделей наследственных болезней человека.

Эмпирические попытки  лечить больных с наследственной патологией, предпринимаемые в течение 200 лет вплоть до 30-х годов ХХ в., не дали положительных результатов. Диагноз наследственной болезни оставался как приговор обреченности больному и его семье, а такие семьи считались вырождающимися. Эта позиция в медицине в первые десятилетия ХХ в. опиралась, по-видимому, также на генетическую концепцию об очень строгой детерминации менделирующих наследственных признаков. Переломным периодом в отношении лечения наследственных болезней можно считать 20-30-е годы. Так, в середине 20-х годов в экспериментах на дрозофиле были получены факты, показывающие разную степень проявления действия генов в зависимости от влияния генотипа или внешней среды. На основе этих фактов были сформированы понятия о пенетрантности , экспрессивности и специфичности действия генов. Поэтому стала возможной логическая экстраполяция: если среда влияет на экспрессивность генов, то, следовательно, можно уменьшить или исключить патологическое действие генов при наследственных болезнях.

В настоящее время благодаря  успехам генетики в целом и существенному прогрессу теоретической и клинической медицины можно твердо утверждать, что многие наследственные болезни успешно лечатся. Именно

такая установка должна быть у врача.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1)ПРИНЦИП ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

Общие подходы к лечению  наследственных болезней сходны с подходами  к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственных болезней полностью сохраняется  принцип об индивидуализированном  лечении - ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь у конкретного человека. Возможно даже, что и при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще  строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а следовательно, с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от всего генотипа индивида фенотипические проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных лиц.

Как и при лечении других, хорошо изученных болезней (например, инфекционных), можно выделить три подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью:  симптоматическое,  патогенетическое,  этиологическое. Применительно к наследственным болезням в отдельную группу можно выделить хирургические методы, поскольку они иногда выполняют функции симптоматической терапии, иногда патогенетической, иногда и той и другой вместе.

При симптоматическом и патогенетическом подходах используются все методы современного лечения (лекарственное, генетическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое, климатическое и т. д.). Генетический диагноз, клинические данные о состоянии больного и вся динамика болезни определяют поведение врача на протяжении всего периода лечения со строгим постоянным соблюдением гиппократовского принципа "не навреди". При лечении наследственных болезней надо быть особенно внимательным в соблюдении этических и деонтологических принципов в отношении пациента и членов его семьи. Ведь часто речь идет о тяжелых хронических больных с детского возраста.

Наследственные болезни  настолько разнообразны по типам  мутаций, по звеньям нарушенного  обмена, степени вовлеченности в  патологический процесс органов  и систем, по характеру течения, что  невозможно подробно описать лечение  всех наследственных болезней. Изложим  общие принципы лечения наследственной патологии и разработки новых  методов.

В целом можно ожидать  дальнейших сдвигов в патогенетическом лечении путем возмещения продуктов (белков, гормонов) в связи с успехами физико-химической биологии, генной инженерии  и биотехнологии: уже получают специфические  белки и гормоны человека, необходимые  для восполнения нарушенного  звена обмена при лечении наследственных болезней (инсулин, соматотропин, интерферон).

 

Развитие организма и  поддержание  гомеостаза зависят  от согласованных взаимодействий множества  генных продуктов, работающих в метаболических системах. Эти системы способны к  адаптации, что обеспечивает гомеостаз  в определенном диапазоне условий  окружающей среды.

Например,  концентрацию глюкозы в крови регулируют продукты 30-40 генов; их взаимодействие обеспечивает относительно постоянный уровень глюкозы, несмотря на нерегулярное и крайне неравномерное потребление продуктов, являющихся ее источниками.

Полагают, что для нормального  развития и работы  ЦНС необходимо взаимодействие примерно 10000 генных продуктов.

Мутации, снижающие адаптивную способность подобных систем, вызывают патологические изменения, которые  и называются наследственными болезнями. Иногда мутация так повреждает ту или иную систему, регулирующую развитие или гомеостаз, что она при  любых обстоятельствах работает плохо либо не работает совсем, вызывая  моногенную болезнь. В других случаях влияние мутантного гена в обычных условиях невелико, но некоторые факторы окружающей среды усугубляют его действие, вызывая пороки развития или нарушение гомеостаза ; это -  полигенная болезнь.

Таким образом, и в норме, и при патологии гены играют важную и неоднозначную роль. Поэтому  и лечение наследственных болезней сложно и часто не вполне эффективно.

Для лечения наследственных болезней необходимо:

- поставить точный диагноз;

- начать лечение до развития необратимых повреждений тканей;

- иметь четкое представление о патогенезе заболевания и о вызывающих его биохимических нарушениях.

- подозрение на хромосомную болезнь;

- множественные врожденные пороки развития;

- несколько неблагополучных исходов беременности (спонтанные аборты, -

- мертворождения, врожденные пороки развития у детей);

- нарушение репродуктивной функции;

- пренатальная диагностика.

 

Молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать наследственную болезнь на уровне ДНК (гена). Все  многочисленные варианты этих методов  основываются на методах технологии рекомбинантной ДНК или генной инженерии.

Биохимические методы применяют  при подозрении на наследственную болезнь  обмена веществ. Они могут быть многоэтапными (“просеивающие программы”) или  сразу строго направленными на определенную патологию. В биохимической диагностике  используют все методы современной  биохимии.

Иммуногенетическое обследование больного, его родственников позволяет  выявить наследственные иммунодефициты, использовать данные для диагностики  методом сцепления генов, оценить  совместимость матери и плода, определить прогноз при болезнях с наследственным предрасположением.

Цитологические методы применяются  в дифференциальной диагностике  кожных болезней, болезней накопления (мукополисахаридозы, муколипидозы).

Метод сцепления генов  рекомендуется в тех случаях, когда прямая диагностика невозможна. При этом решается вопрос, унаследовал  ли пробанд мутантный ген, если в  родословной имеется это заболевание. В основе метода лежит генетическая закономерность совместной передачи генов, локализованных в одной хромосоме (группе сцепления).

 

2) ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

Первичная профилактика наследственной патологии сводится к тому, чтобы  не допустить зачатия или рождения больного ребенка. Вторичная профилактика предусматривает коррекцию проявления болезни после рождения (нормокопирование). Степень экспрессии патологического гена можно уменьшить путем изменения среды (диета, лекарства). Особенно эффективен такой подход при болезнях с наследственным предрасположением.

Существуют следующие  направления профилактики наследственной патологии: 1) планирование семьи (первичная  профилактика); 2) элиминация патологических эмбрионов и плодов (первичная  профилактика); 3) управление пенетрантностью  и экспрессивностью (вторичная профилактика); 4) охрана окружающей среды (первичная  и вторичная профилактика).

Планирование семьи с  генетической точки зрения осуществляется путем медико-генетического консультирования. Этот вид высокоспециализированной медицинской помощи фактически должен быть доступен каждой семье до рождения больного ребенка (проспективное консультирование) и, конечно, обязателен после рождения больного ребенка (ретроспективное консультирование). Наличие больных в родословной также является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач-генетик совместно со специалистами клинической диагностики, учитывая результаты лабораторных генетических исследований (цитогенетических, биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических), уточняет генетическую ситуацию в семье и дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.

Риск, не превышающий 10%, относится  к низким, при этом деторождение может не ограничиваться. Риск от 10 до 20% считается риском со средним значением. В этих случаях при планировании деторождения необходимо принимать во внимание тяжесть заболевания и продолжительность жизни ребенка. Чем тяжелее заболевание и чем больше продолжительность жизни больного ребенка, тем больше ограничений для повторного деторождения.

При высоком риске иметь  больного ребенка (20% и выше) рекомендуется  воздерживаться от дальнейшего деторождения. Таким образом, все унаследованные (не спорадические) случаи рождения ребенка  с доминантным и рецессивным  заболеванием относятся к высокому риску повторного рождения больного ребенка.

Решение о зачатии, пренатальной диагностике или деторождении, естественно, принимает семья, а не врач-генетик. Задача врача-генетика – определить риск рождения больного ребенка и разъяснить семье суть рекомендаций, которые не должны быть директивными, и помочь принять решение.

Показаниями к  пренатальной диагностике являются:

- возраст женщины старше 35 лет, мужчины старше 45 лет;

- рождение ребенка с хромосомной или генной болезнью;

- наличие сбалансированной транслокации у кого-либо из родителей;

- гетерозиготность обоих родителей по генным болезням.

Управление пенетрантностью  и экспрессивностью основывается на знании патогенеза заболевания и  применении методов так называемого  профилактического лечения. Суть такого управления сводится к доклиническому выявлению пациентов и профилактическому  их лечению.

Просеивающие (скринирующие) программы выявления наследственной патологии у новорожденных применяют в настоящее время для диагностики фенилкетонурии, гипотиреоза и адреногенитального синдрома. В некоторых странах диагностируется также галактоземия. При фенилкетонурии и галактоземии ребенка переводят соответственно на бесфенилаланиновую или безгалактозную диету. При гипотиреозе или адреногенитальном синдроме назначают замещающую гормональную терапию.

Разрабатываются методы преконцепционной профилактики. Соответствующая подготовка организма матери (например, витаминизация) до зачатия и в ранние сроки беременности уменьшает вероятность рождения ребенка с врожденным пороком развития.

Доклиническое обнаружение  носителей “молчащих” аллелей, проявляющих  свое патологическое действие только под влиянием определенного фактора, дает возможность предупреждать  патологию путем исключения “разрешающих”  факторов (чаще всего лекарств).

Охрана окружающей среды  способствует как первичной, так  и вторичной профилактике. Исключение мутагенов (часто они являются и  канцерогенами, и тератогенами) из среды обитания человека уменьшит мутационный процесс, а следовательно, и частоту наследственной патологии за счет новых случаев. Разработаны методы проверки факторов окружающей среды на мутагенность. Их применение должно быть обязательным для лекарств, пищевых добавок, пестицидов и других химических средств, широко используемых в системе гигиенической регламентации факторов окружающей среды.

 

3) ГЕНОТЕРАПИЯ.

Спасением от наследственных заболеваний могло бы стать введение в организм больного неповрежденной копии мутантного участка ДНК. Идея, еще недавно казавшаяся фантастической, становится вполне реальной благодаря достижениям в области генетической инженерии. Эта технология позволяет выделять индивидуальные гены и последовательности ДНК (клонировать ДНК), а затем направленно изменять их в пробирке, создавая рекомбинантную ДНК - новые сочетания последовательностей нуклеотидов. Молекулы рекомбинантной ДНК, содержащие неповрежденную копию мутантного участка ДНК и сконструированные таким образом, чтобы их можно было ввести в клетки нового хозяина, смогут заменить поврежденный ген, направляя синтез недостающего продукта, или же заставят работать имеющийся у хозяина, но выключенный ген. Произойдет изменение генетического материала организма, или его генотипа, и как следствие - исправление врожденной ошибки обмена веществ. Наследственное заболевание будет излечено при помощи генотерапии.

Еще одним важным направлением генотерапии может стать направленное привнесение свойств, ранее не присущих данному типу клеток. Предполагается, что, вводя в организм новые, не свойственные ему гены, можно будет лечить онкологические, инфекционные и аутоиммунные заболевания.

На современном этапе генную терапию можно определить как лечение наследственных, мультифакториальных и ненаследственных (инфекционных) заболеваний путём введения генов в клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций.

Первоначально полагали, что  генная терапия позволит исправить  дефекты в гене, которые вызывают моногенные заболевания. Теоретически считали, что коррекция генного дефекта возможна как на уровне соматических, так и зародышевых (половых) клеток. Но многочисленные опыты и эксперименты внесли поправки в эти представления.