Наследственные болезни

        Хромосомные болезни, обусловленные нарушением числа хромосом или

 8

их структуры – числовые или структурные аберрации соответственно.

        Структурные хромосомные аберрации представлены транслокациями, делециями , дупликациями, инверсиями.

        Инверсии хромосомные перестройки, связанные с поворотом отдельных участков хромосомы на 180. Инверсии бывают  пара- и перицентрическими. В случае парацентрической инверсии происходят два разрыва  хромосом, оба по одну сторону от центромеры. Участок между точками разрывов поворачивается на 180. При перицентрической инверсии точки разрывов расположены по обе стороны от центромеры.

        Транслокации – это хромосомные перестройки, в результате которых часть хромосом переносится в другое место той же хромосомы или в другую хромосому, но общее число генов не изменяется. Существуют два основных вида хромосомных транслокаций – реципрокные и робертсоновские. При реципрокных транслокациях происходит обмен участками между двумя хромосомами. При робертсоновских транслокациях происходит объединение в одну двух хромосом.

        Делеция – утрата какого-то участка хромосомы.

        Дупликацией называется дополнительный наследственный материал, идентичный тому, который уже есть в геноме.

        Если перестройка изменяет структуру одной хромосомы, то такую перестройку называют внутрихромосомной (инверсии, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы), если же двух разных, то межхромосомной (дупликации, транслокации, дицентрические хромосомы). Хромосомные перестройки подразделяют также на сбалансированные и несбалансированные. Сбалансированные перестройки (инверсии, реципрокные транслокации) не приводят к потере или добавлению генетического материала при формировании, поэтому их носители, как правило, фенотипически нормальны. Несбалансированные перестройки (делеции и дупликации) меняют дозовое соотношение генов, и, как правило,

                                   9

их носительство сопряжено с существенными отклонениями от нормы.

        Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в                             гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех, либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

        Их диагностика проводится путем цитогенетического анализа кариотипа. Основная масса зародышей с дисбалансом хромосом погибает в ранний период развития плода. Часто женщина даже не замечает подобной беременности и расценивает свое состояние как задержку менструального цикла. Среди мертворожденных или погибших в возрасте до одного года частота больных с хромосомной патологией достигает 2,2%.

        Общее представление о частоте и структуре аномалий хромосом, а также об их вкладе в преждевременное прерывание беременности и перинатальную смертность дают результаты совместных исследований, проведенных в 70-80е годы в Европе, Америке и Японии. Из миллиона зарегистрированных зачатий только 850 тысяч закончились родами. 2% новорожденных (1700) погибли в перинатальном периоде. 0,7% (5848) выживших детей имели различные хромосомные аномалии. В 34% случаев это были анеуплоидии по половым хромосомам, в 30% - трисомии, главным образом, по 13, 18 и 21 хромосомам и в 36% - сбалансированные перестройки, то есть эти дети были клинически здоровы. У 5% погибших детей также были хромосомные аномалии, в 75% случаев – трисомии, в 20% – несбалансированные структурные перестройки и в остальных случаях – полиплоидии. Иная

                                                       10 

картина наблюдается у спонтанных абортусов. У половины из них имеются аномалии кариотипа. Более чем в 50% случаев это трисомии, в 19% – числовые аномалии половых хромосом и в 22% – полиплоидии. Таким образом, только небольшой процент плодов с хромосомными аномалиями доживают до родов.

        В настоящее время описано около 1000 нозологических форм хромосомных болезней. Все они характеризуются рядом общих признаков, таких как: маленькая масса и длина тела при рождении, пренатальная гипоплазия; отставание в умственном и физическом развитии с момента рождения, особенно выраженное при аутосомных аномалиях; задержка и аномалии полового развития: гипогонадизм, крипторхизм, аменорея, бесплодие и др., более выраженные при аномалиях половых хромосом; множественные ВПР в большей степени при аутосомных аномалиях; комплекс разнообразных по проявлениям и тяжести дизморфогенетических и диспластических признаков, одновременно затрагивающих многие системы и органы больного.

        Хромосомные болезни редко наследуются, и более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье больного ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Исключение составляют те случаи, когда родители больного ребенка несут сбалансированные хромосомные перестройки, чаще всего транслокации, при которых не происходит утраты генетического материала. Носители сбалансированных транслокаций являются практически здоровыми людьми, но вероятность у них выкидышей, замерших беременностей или рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками, а значит с хромосомными болезнями, очень велика. Поэтому при бесплодии, мертворождениях, а также при наличии в семье ребенка с хромосомной патологией необходимо проводить анализ кариотипа каждого из родителей с целью диагностики сбалансированных хромосомных перестроек.

  11

Подобный анализ делается в медико-генетических консультациях и в некоторых специализированных лабораториях.

        2. Синдром Дауна

       Английский врач Джон Лэнгдон Даун первый в 1862 году описал и охарактеризовал синдром, впоследствии названный его именем, как форму психического расстройства. Из-за эпикантуса Даун использовал термин монголоиды. Представление о синдроме Дауна было очень привязано к расизму вплоть до 1970-х годов.

        В ХХ веке синдром Дауна стал достаточно распространённым. Больные наблюдались, но только малая часть симптомов могла быть купирована. Большинство больных умирали младенцами или детьми.

        До середины XX века причины синдрома Дауна оставались неизвестными, однако была известна взаимосвязь между вероятностью рождения ребёнка с синдромом Дауна и возрастом матери, также было известно то, что синдрому были подвержены все расы. Существовала теория о том, что синдром вызван сочетанием генетических и наследственных факторов. Согласно другим теориям, он был вызван травмами во время родов.

        С открытием в 1950-х годах технологий, позволяющих изучать кариотип, стало возможно определить аномалии хромосом, их количество и форму. В 1959 году Жером Лежен обнаружил, что синдром Дауна возникает из-за трисомии 21-й хромосомы.

        2.1.Клинико-цитогенетические характеристики синдрома Дауна

        Синдром Дауна, трисомия 21 — наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорождённых равна 1:700—1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы у родителей одинакового возраста. Примерно в 60% случаев трисомия 21 является причиной гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста

12

матери и в меньшей мере от возраста отца.

        С возрастом существенно возрастает вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30—35 лет, среди всех рожающих). Это распределение меняется иногда в течение 2—3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Увеличение частоты с увеличением материнского возраста известно, но в то же время необходимо понимать, что большинство детей с синдромом Дауна рождены матерями, возраст которых младше 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению со старшей группой.

         В литературе описана «пучковость» рождения детей с синдромом Дауна в определённые промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусная

 инфекция, низкие дозы радиации, хлорофос).

          Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (94—95%) составляют случаи простой полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. При этом материнский вклад нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 80%, а отцовский — только 20%. Причины такой разницы неясны. Небольшая (около 2%) доля детей с синдромом Дауна имеет мозаичные формы D7+21/46). Примерно 3—4% больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций

 13

 

между акроцентриками (D/21 и G/21). Почти 50% транслокационных форм наследуется от родителей-носителей и 50% — транслокации, возникшие de novo.

        2.2.Транслокационная форма синдрома Дауна

        Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 Чаще всего наблюдается транслокация 3-го сегмента хромосомы 21 на 13-ю и 15-ю хромосомы – транслокационные варианты 21/13 или 21/15. Обмен сегментами может произойти на самой 21-й хромосоме – транслокационный вариант 21/21. Транслокации могут наследоваться. Несмотря на то, что носители таких транслокаций являются практически здоровыми людьми, вероятность выкидышей или замерших беременностей у них очень велика. При транслокации 21/21, независимо от того имеется она у матери или отца , риск рождения ребенка с синдромом Дауна равен 100%.  При других транслокациях сегментов 21 хромосомы этот риск значительно меньше и составляет 10% и 2 – 3 % соответственно.

         При транслокационном варианте синдрома Дауна один из фенотипически здоровых родителей может быть носителем сбалансированной транслокации. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы.  
        Примерно в 1/3 всех случаев транслокационный вариант синдрома Дауна имеет наследственный характер. Если трисомные формы болезни Дауна встречаются, как правило, у пожилых матерей, то транслокационные формы в равной степени характерны и для молодого, и для пожилого возраста. Риск рождения больного ребенка у родителей, один из которых несет сбалансированную транслокацию 21-й хромосомы, значительно выше, чем при трисомной форме.

                                                         14

        Соотношение мальчиков и девочек среди новорождённых с синдромом Дауна составляет 1:1.

         2.3.Клиника

         Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врождённые пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и др. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8—10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны при рождении, в последующем они проявляются более чётко. Из черепно-лицевых дизморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), круглое уплощённое лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины.

                                          Характерные черты

         Обычно синдрому Дауна сопутствуют следующие внешние признаки:

• «плоское лицо» ,
• брахицефалия (аномальное укорочение черепа), 
• кожная складка на шее у новорожденных, 
• эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели),
• гиперподвижность суставов, 
• мышечная гипотония,
• плоский затылок, 
• короткие конечности, 
• брахимезофалангия (укорочение всех пальцев за счет недоразвития средних фаланг), 
• катаракта в возрасте старше 8 лет, 
• открытый рот (в связи с низким тонусом мышц и особым строением

нёба),  зубные аномалии,

                                              15

• клинодактилия 5-го пальца (искривлённый мизинец),
• аркообразное («готическое») нёбо,
• плоская переносица,
• бороздчатый язык,
• поперечная ладонная складка (называемая также «обезьяньей»),   
• короткая широкая шея,
• ВПС (врождённый порок сердца), 
• короткий нос,
• страбизм (косоглазие),
• деформация грудной клетки, килевидная или воронкообразная,
• пигментные пятна по краю радужки,
• стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки,
• врождённый лейкоз.