Пухлини. Популяції пухлинних клітин

3.2.Радіаційний канцерогенез.

До фізичних канцерогенів належать іонізуючі й  меншою мірою – ультрафіолетові  промені. Іонізуючі промені діють не прямо, а через утворення високоактивних вільних радикалів, які порушують структуру ДНК. Ультрафіолетові промені перешкоджають її репарації.

Вірусний канцерогенез. Існує багато біологічних чинників, які спроможні викликати пухлинний  ріст. Найбільшу групу складають віруси. Отримані незаперечні докази вірусного походження багатьох пухлин у тварин – саркоми Рауса в курей, фіброми й папіломи Шопа в кроликів, раку молочної залози в мишей (вірус передається через молоко). Кількість відомих на сьогодні пухлин у людей, які, безсумнівно, викликаються вірусами, невелика – лімфома Беркіта, назофарингеальний рак, рак шийки матки.

Віруси, що викликають пухлини, називаються онкогенними. Вони поділяються на дві групи  залежно від молекулярної структури  генома – РНК-вмісні й ДНК-вмісні. Головну групу складають РНКомні онкогенні віруси, які входять до групи ретровірусів. Їх спільною характеристикою є те, що вони мають геном у вигляді одноланцюгової РНК, а також фермент РНК-залежну ДНК-полімеразу (оборотну транскриптазу, ревертазу). Суть вірусіндукованого канцерогенезу зводиться до того, що онкогенні віруси вносять в інфіковану клітину свій геном, до складу якого входить трансформуючий ген – вірусний онкоген. Продукт його діяльності (онкобілок) розпочинає трансформацію клітини й підтримує її в трансформованому вигляді.

Ретровіруси –  не головна причина людських злоякісних пухлин, але вони вказують шлях до розуміння  головного механізму, що лежить в  основі цієї хвороби. Вони стали тією модельною системою, за допомогою якої були отримані найсучасніші дані про тонкі молекулярні спотворення, що відбуваються при клітинній трансформації.

Усе сказане  дозволяє зробити кардинальний висновок: пухлина починається з пошкодження  ДНК. Цей механізм обов’язковий для  всіх пухлин, незалежно від того, якими канцерогенами вони викликані – хімічними, фізичними чи біологічними. Усі вони є канцерогенами якраз через те, що здатні викликати порушення генетичного апарату. Хімічні агенти дають переважно точкові мутації, іонізуюче випромінювання – переважно хромосомні, а ретровіруси вклинюють у молекулу ДНК клітини додаткові гени, серед яких є й онкогени. Таким чином, пошкодження ДНК можна розглядати як молекулярну основу всіх наступних процесів, які перетворюють нормальну клітину в трансформовану. Іншими словами, пошкодження ДНК – це спільний знаменник, до якого зводиться дія всіх відомих канцерогенів.

3.3.Ріст і поширення пухлин в організмі. Залежно від ступеня диференціації розрізняють експансивну, апозиційну та інфільтративну (інвазивну) форми росту пухлин. Перша форма притаманна доброякісним пухлинам, друга і третя – злоякісним.

Пухлина, що росте  експансивно, збільшується у вигляді  вузла, відсуваючи навколишні тканини. Клітини, які оточують її, атрофуються, а строма зазнає колапсу, що зумовлює утворення псевдокапсули і чіткість меж пухлини.

Апозиційний ріст – проміжний між експансивним та інфільтративним. Пухлина росте  із множинних точок росту –  вогнищевих проліфератів, які складають  “пухлинне поле”. Пухлинна трансформація (малігнізація) здійснюється послідовно з центра до периферії і завершується злиттям вогнищ малігнізації у єдиний вузол.

 Інфільтративний  ріст характеризується тим, що  пухлинні елементи поширюються  у напрямках найменшого опору  і вростають у навколишні тканини,  руйнуючи їх. Межі пухлини в такому випадку не чіткі, стерті.

За відношенням  до порожнини органа виділяють ендофітний і екзофітний ріст. Як своєрідну  форму розглядають передінвазивний, або інтраепітеліальний, рак. Гістологічно виявляється дисплазія епітелію, атипізм, зникає нормальна його пошаровість, але базальна мембрана не пошкоджується.

Пухлини, які  ростуть експансивно, не поширюються  за межі органа. В разі інфільтративного росту пухлина поширюється не тільки в органі, але й за його межами. Розрізняють безперервне  контактне поширення пухлини і метастазування.

Безперервне поширення  – це проростання пухлини в  сусідні органи. При інфільтративному рості пухлинні клітини можуть досягати серозної оболонки, де виникає реактивне  запалення, а організація ексудату завершується утворенням злук із сусідніми органами. Через злуки пухлина проростає у ці органи (наприклад, рак шлунка проростає в печінку або підшлункову залозу). Коли зрощуються порожнисті органи, то внаслідок безперервного поширення і некрозу можливе утворення нориць (фістул). Фістула товстої кишки, наприклад, спостерігається при раці шлунка або жовчного міхура.

Метастазування  – це перенесення пухлинних клітин із первинного вогнища у віддалені  ділянки з наступним приживленням їх і утворенням вторинних вогнищ. Існує декілька шляхів метастазування – гематогенний, лімфогенний, периневральний, імплантаційний, змішаний. 
4. Класифікація пухлин. Термінологія.

Сучасна класифікація побудована за гістогенетичним принципом  з врахуванням морфологічної  будови, локалізації, особливостей структури в окремих органах (органоспецифічності), доброякісності або злоякісності. Назва пухлин має закінчення “ома” (міома, фіброма). Злоякісні епітеліальні пухлини називають “рак-cancer”, мезенхімальні – “саркома”, пухлини з ембріональних тканин – “бластома”, з декількох зародкових листків “тератоми”. Деякі пухлини називають прізвищем автора, який їх описав – саркома Капоші (ангіосаркома), пухлина Вільмса (нефробластома). За розповсюдженістю пухлинного процесу застосовують міжнародну систему TNM, де Т(tumor) – характеристика пухлини, N(nodus) – наявність метастазів у лімфатичні вузли, M(metastasis) – наявність віддалених гематогенних метастазів. Виділено сім груп пухлин, які об’єднують понад 200 назв:

а) епітеліальні пухлини  без специфічної локалізації (органонеспецифічні);

б) органоспецифічні епітеліальні пухлини;

в) мезенхімальні пухлини;

г) пухлини із меланіноутворюючої тканини;

Номенклатура та морфологічні особливості пухлин з тканин, що походять з мезенхіми.

Мезенхімальні пухлини –  пухлини, які ростуть із тканин, похідних мезенхіми: сполучна, жирова, м¢язова, судинна, кісткова, хрящова тканини, синовіальні та серозні оболонки. Ці пухлини не мають органної специфічності, зустрічаються рідше, ніж епітеліальні пухлини.

Доброякісні пухлини зі сполучної тканини:

фіброма (Рис.4.1.)(тверда, м`яка) – зустрічається в шкірі, матці, яєчниках, кінцівках ( всюди де є сполучна тканина), росте повільно, експансивно;

фіброзна гістіоцитома, або  дерматофіброма, – зустрічається  в шкірі, підшкірній клітковині;

фіброматози (десмоїд), які мають місцево-деструюючий інфільтративний ріст, але не дають метастазів, виникають за ходом фасцій, апоневрозів.

Рис.4.1.Фіброміома. Експансивний ріст. Тканинний атипізм.

Забарвлення гематокселіном і еозином.

5.ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

До хімічного  онкогенезу відносять: дію канцерогенних  речовин, харчовий онкогенез, гормональний онкогенез.

Дія канцерогенних  речовин. Канцерогенні речовини — це речовини, які вірогідно викликають утворення пухлини або принаймні  викликають збільшення частоти захворюваності на рак. Велику кількість канцерогенних речовин було виявлено під час експериментів на тваринах, але через різницю в дозах, які викликають ефект, і метаболічні відмінності між видами не можна повністю переносити результати цих досліджень на людей. У цій лекції будуть розглянуті ті канцерогенні речовини, які мають найбільше значення у виникненні пухлин у людей. Важливо підкреслити, що: 1 — причина більшості (95%) пухлин у людини невідома; 2 — в більшості випадків пухлини мають багатофакторне походження; 3 — за винятком паління, агенти, які будуть розглянуті нижче, є причиною у відносно невеликої кількості випадків.

Оцінити можливі  канцерогенні ефекти багатьох індустріальних, сільськогосподарських і побутових  хімічних речовин, які знаходяться в низьких дозах у навколишньому середовищі, дуже важко. Одна з головних проблем, пов’язаних з ідентифікацією хімічних канцерогенних речовин — це довгий прихований період, який триває 20 або більше років. Якщо речовина не призводить до тяжких наслідків негайно, то важко встановити ступінь її канцерогенності зважаючи на величезну кількість хімічних речовин, дії яких людина піддається протягом всього життя.

Більшість хімічних канцерогенних речовин викликають зміни в ДНК, включаючи пошкодження пуринових і піримідинових основ, делецію хромосом, розрив ланцюгів і утворення перехресних зв’язків. Невелика кількість хімічних канцерогенних речовин діє епігенетично, тобто вони викликають зміни в регулюючих ріст білках без порушень в геномі. Інші можуть діяти синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або можуть служити промоторами для інших канцерогенних речовин.

Хімічні канцерогенні речовини, які діють локально, тобто  в місці надходження до організму, і не наражаються на метаболічні  зміни, називаються безпосередніми, або прямодіючими канцерогенними речовинами. Інші речовини викликають пухлини тільки після метаболічних перетворень в більш активні форми всередині організму; вони називаються прокарциногенами, а активні канцерогенні похідні називаються остаточними канцерогенними речовинами.

Активність  канцерогенних речовин значно варіює. В експериментальних умовах були визначені мінімальні концентрації деяких речовин, які обов’язково  викликають розвиток пухлини. Наприклад, для сахарину це 10 г/кг/д (величезна доза — канцерогенна речовина з низькою активністю); для 2-нафтиламіну — 10-1 г/кг/д; бензидину - 10-2 г/кг/д і афлатоксину B1 — 10-6 г/кг/д (найбільш потужна відома канцерогенна речовина).

A. Поліциклічні  вуглеводи: першою описаною канцерогенною  речовиною була сажа. Потт в 1775 році у Лондоні встановив, що сажа є причиною раку мошонки у сажотрусів. Сажа з димоходу накопичувалася у складках шкіри мошонки, що призводило до розвитку раку в ній. Набагато пізніше були визначені активні канцерогенні речовини в сажі і вугільній смолі — це група поліциклічних вуглеводів, найбільш активними з яких були бензaпирен і дибензантрацен. Аплікація на шкіру малої кількості цих поліциклічних вуглеводів в експериментальних тварин регулярно викликала розвиток раку шкіри.

Б. Паління цигарок: паління цигарок призводить до підвищення ризику виникнення раку легені, сечового міхура, гортані та стравоходу. Паління  цигарок з фільтром і більш  нових цигарок з низьким вмістом  нікотину і смол не набагато зменшує  ризик. Є також докази того, що ризик розвитку раку, пов’язаного з палінням, підвищується не тільки в осіб, які палять, але і в осіб, які не палять, тобто членів сім’ї і співробітників. Було розраховано, що кількість смертних випадків від раку через паління більша, ніж від усіх інших відомих канцерогенних речовин разом взятих.

Цигарковий  дим містить численні канцерогенні речовини, найважливішими з яких ймовірно є поліциклічні вуглеводи (смоли). Хоча вони є прямодіючими канцерогенними речовинами в шкірі, при розвитку раку сечового міхура і легень вони виступають як прокарциногени. Вдихнуті поліциклічні вуглеводи перетворюються в печінці за допомогою мікросомного ферменту — арилгідроксилази — в епоксиди. Ці епоксиди (остаточні канцерогенні речовини) є активними сполученнями, які зв’язуються з гуаніном в ДНК, що призводить до неопластичного перетворення. У курців з раком легені активність арилгідроксилази була набагато вищою, ніж в осіб, які не палять і курців, які не хворіють на рак. Ризик розвитку раку варіює в різних дослідженнях, але було встановлено, що в людини, яка випалює 1 пачку цигарок в день протягом 10 років (10 років “накопичування”), він приблизно в десять разів вищий, ніж в осіб, які не палять. Якщо людина кидає палити, то зниження ризику виникнення раку до рівня особи, яка не палить, відбувається приблизно через 10 років.

В. Ароматичні аміни: вплив ароматичних амінів типу бензидину  і нафтиламіну викликає збільшення частоти виникнення раку сечового міхура (вперше їхня дія була виявлена у  робітників шкіряної та хімічної галузей промисловості). Ароматичні аміни є прокарциногенами, які проникають в організм через шкіру, легені і кишку і їх карциногенний ефект виявляється, в основному, у сечовому міхурі. В організмі вони перетворюються в карциногенні метаболіти, які екскретуються нирками. Накопичування сечі в сечовому міхурі посилює канцерогенний ефект в слизовій оболонці. Різні біологічні види мають неоднакову чутливість до дії ароматичних амінів: людина і собаки найбільш схиль¬ні; щурі та кролі — набагато менше. Ці відмін¬ності підтверджують те, що прокарциногени (які повинні перетворитися в організмі в остаточні канцерогенні речовини) можуть по-різному впливати на різні види через відмін¬ності в метаболічних процесах. Ці відмінності є серйозною перешкодою у вивченні канцерогенності нових лікарських препаратів.

Г. Цикламати  і сахарин: ці речовини є штучними підсолоджувачами, їх широко використовують хворі на цукровий діабет. Введення великої кількості цих речовин  призводить до виникнення раку сечового міхура в експериментальних тварин. Чітких доказів канцерогенності для людини немає, бо ще не виявили, яким шляхом вони перетворюються в остаточні канцерогенні речовини.

Д. Азобарвники: ці барвники раніше використовувались  як продовольчі забарвлюючі речовини, доки не було доведено, що вони викликають розвиток пухлин печінки у щурів. Відтоді вони були заборонені. Менш небезпечні представники цієї групи, такі як трипановий синій та синька Еванса, досі використовуються для забарвлення гістологічних препаратів.

Е. Афлатоксин: афлатоксин — це отруйний метаболіт, який утворюється грибом Aspergillus flavus, і як вважається, є основною причиною раку печінки в людей. Гриб росте на продовольстві, що неправильно зберігається, особливо зерні та арахісі. В Африці надходження великої кількості афлатоксину з їжею супроводжується високою частотою виникнення гепатоцелюлярного раку. Афлатоксин, який надходить до організму, окислюється в печінці, що призводить до появи остаточної канцерогенної речовини, яка зв’язує гуанін в ДНК клітин печінки. У великій кількості отрута викликає гострий некроз клітин печінки, що супроводжується регенераторною гіперплазією і, можливо, розвитком раку. При надходженні меншої кількості (афлатоксин — дуже потужна канцерогенна речовина; див. вище) протягом тривалого періоду переважає карциногенний ефект.

Є. Нітрозаміни: їхня спроможність реагувати з нуклеїновими кислотами  і цитоплазматичними макромолекулами  забезпечує теоретичну основу для їх канцерогенної дії. Нітрозаміни  утворюються шляхом перетворення нітритів у шлунку. Нітрити знаходяться практично у всіх продуктах, бо вони часто використовуються як консерванти, головним чином, у м’ясних продуктах — шинці, ковбасі тощо. Пряма локальна дія нітрозамінів, як припускається, є найважливішою причиною виникнення раку стравоходу і шлунка. Помітне зниження захворюваності на рак шлунка за останні 2 десятиріччя в США, як вважають, відбулося завдяки покращенню умов зберігання продовольства з широким використанням холодильних камер, що дозволило зменшити потребу в консервантах. Висока захворюваність на рак шлунка в Японії, як припускають, пов’язана більше зі споживанням великої кількості копченої риби (яка містить поліциклічні вуглеводи), а не завдяки високому вмісту нітрозамінів у продуктах.