Пухлини. Популяції пухлинних клітин

Ж. Бетельний листок: жування  бетельного листка і бетельного горіха в Шрі-Ланці та деяких областях Індії пов’язане з високою захворюваністю на рак ротової порожнини. Карциногенний агент не був ідентифікований, але, як вважають, він присутній або в бетельному (Areca) горіху, або в дрібнопомеленому вапняку, або тютюні, який здебільшого жують разом з бетельним листком.

З. Протипухлинні лікарські  препарати: деякі лікарські препарати, які використовуються для лікування  пухлин (алкілуючі агенти, типу циклофосфаміду, хлорамбуцилу, бісульфану і тіотефу) впливають на синтез нуклеїнових кислот в пухлинних клітинах і в нормальних клітинах, і можуть викликати онкогенні мутації. Лейкемія — найчастіше неопластичне ускладнення хіміотерапії раку.

 

И. Азбест: азбест широко використовувався як ізоляційний  та вогнестійкий матеріал і знайдений майже в усіх будівлях, зведених в США з 1940 по 1970 роки. Найбільше індивідуальне ураження азбестом відбувалося у робітників верфів під час другої світової війни. Кроцидоліт (різновид азбесту), який має найтонші волокна (діаметр < 0.25 мм), представляє найбільшу небезпеку. Азбестоз також веде до швидкої фіброзної проліферації в плеврі, що призводить до утворення волокнистих бляшок, які разом з фіброзом легеневої тканини є надійними радіологічними індикаторами запилення легень азбестом. Азбест відповідальний за виникнення двох типів злоякісних пухлин:

1. Злоякісна  мезотеліома — це рідкісне  новоутворення розвивається з  мезотеліальних клітин, головним  чином у плеврі, але також може  спостерігатися в очеревині і  перикарді. Майже всі пацієнти  із злоякісною мезотеліомою мають  в анамнезі роботу з азбестом.

2. Бронхогенна карцинома — в людей, які працювали з азбестом, ризик виникнення раку легені приблизно в два рази вищий, ніж в популяції; цей ризик значно збільшу¬ється, якщо людина палить.

І. Інші промислові канцерогенні речовини: було виявлено безліч інших агентів, які викликають розвиток пухлин. У шахтарів підвищення захворюваності на рак легені пов’язане з вдиханням важких металів, таких як нікель, хром і кадмій. У працівників сільського господарства підвищення захворюваності на рак шкіри і, меншою мірою на рак легень пов’язане з миш’яком, який входить до складу деяких пестицидів. Вінілхлорид — газ, який використовується у виробництві полівінілхлориду — як виявилося, зв’язаний з виникненням злоякісних судинних новоутворень (ангіосарком) печінки.

Харчовий онкогенез. Є докази виникнення пухлин під впливом харчових продуктів, які не є хімічними канцерогенами. Беркітт пояснював низьку захворюваність на рак кишки в африканців високим вмістом в їжі рослинних волокон, що призводить до швидкого пасажу вмісту кишки. «Західні» дієти з низьким вмістом рослинних волокон призводять до вповільнення пасажу їжі по кишці. Повільний рух хімусу по кишці спричиняє збільшення числа та активності анаеробних бактерій, ферменти яких, як припускається, викликають дегідрогенацію жовчних кислот з утворенням канцерогенних речовин. Повільний пасаж також продовжує час дії будь-яких канцерогенних речовин, котрі знаходяться в їжі. Дієта з високим вмістом тваринних жирів за статистикою пов’язана з підвищенням частоти виникнення раку кишки і молочної залози; це спостереження залишається непоясненим. Сьогодні вивчається вплив високих доз b-каротину, вітаміну C, вітаміну E і селену, які виявляють захисний ефект, можливо в результаті їхньої антиоксидантної дії.

Гормональний  онкогенез. 1. Естрогени — у хворих з гормонально-активними (естроген-синтезуючими) пухлинами яєчника (зернистоклітинна пухлина) або з постійними порушеннями овуляції (які виникають у результаті підвищення рівня естрогенів) часто розвивається рак ендометрію. Естрогени викликають гіперплазію ендометрію, що супроводжується спочатку цитологічною дисплазією, яка переходить після цього в неоплазію. 2.Гормони і рак молочної залози — оскільки в мишей тільки жіночої статі розвивався рак молочної залози після впливу чинника молока Бітнера, було доведено, що естрогени так або інакше причетні до виникнення захворювання; було показано, що при введенні чоловічим особам мишей естрогенів вони стають в однаковому ступені сприйнятливими до виникнення раку. Однак, масові обстеження пацієнток, які приймають оральні контрацептиви з високим вмістом естрогенів, показали, що ризик розвитку раку молочної залози збільшується незначно. Сучасні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів не збільшують ризик розвитку раку молочної залози. 3. Діетилстилбестрол — цей синтетичний естроген використовувався у високих дозах з 1950 по 1960 роки для лікування загрозливого викидня. У дітей, які внутрішньоутробно підпали під вплив діетилстилбестролу, було визначено суттєве підвищення захворюваності на світлоклітинну аденокарциному, яка є рідкісним раком піхви і розвивається у молодих жінок від 15 до 30 років. 4. Стероїдні гормони — використання оральних контрацептивів та анаболічних стероїдів інколи зв’язують з виникненням доброякісних печінковоклітинних аденом. Також було описано декілька випадків виникнення печінковоклітинного раку.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.ФІЗИЧНІ КАНЦЕРОГЕНИ

 

Багато видів  випромінювання можуть призводити до розвитку пухлин, найбільш ймовірно в  результаті прямого ефекту на ДНК  або через активацію клітинних  онкогенів.

A. Ультрафіолетове  випромінювання: сонячне ультрафіолетове  випромінювання відіграє роль  у виникненні різних видів  раку шкіри, включаючи плоскоклітинний  рак, базальноклітинний рак і  злоякісну меланому. Новоутворення  шкіри особливо часто виникають  у світлошкірих людей, які тривало знаходяться на сонці. Рак шкіри, який розвивається під дією ультрафіолетового випромінювання, включаючи меланому, дуже рідко спостерігається у темношкірих рас через захисний ефект меланіну. Ультрафіолетове світло, як вважають, стимулює формування зв’язків між піримідиновими основами в молекулі ДНК. У нормі змінена молекула ДНК швидко відновлюється. Рак розвивається при неефективному функціонуванні механізмів репарації ДНК, що спостерігається у літніх людей і у людей з пігментною ксеродермою.

Б. Рентгенівське  випромінювання: після відкриття  рентгенівського випромінювання у  перших рентгенологів, які підпадали  під вплив випромінювання з малою  проникаючою спроможністю, часто  розвивався променевий дерматит, що призводило до збільшення захворюваності на рак шкіри. По мірі збільшення проникаючої спроможності випромінювання, у наступної ґенерації рентгенологів зросла захворюваність на лейкемію. Сучасні рентгенологи мають високо ефективні захисні засоби проти рентгенівського випромінювання. У 50-их роках вважали, що збільшений тимус є причиною обструкції дихальних шляхів у грудних дітей (пізніше було доведено, що ця думка була невірною; великий тимус — норма в грудних дітей). Тому грудних дітей з респіраторним дистрес-синдромом лікували променевою терапією в ділянці шиї для зменшення розмірів тимуса, що призвело до виникнення у великої кількості цих дітей папілярного раку щитовидної залози через 15-25 років. Одним із ускладнень радіотерапії злоякісних пухлин є розвиток індукованих випромінюванням злоякісних новоутворень, в основному сарком, через 10-30 років після променевої терапії. Діагностичні рентген-дослідження використовують настільки малі дози радіації, що вони не призводять до збільшення захворюваності на рак. Єдиний виняток — це рентген-дослідження черевної порожнини протягом вагітності, що може призвести до розвитку лейкемії у плоду.

В. Радіоізотопи: канцерогенний ефект радіоактивних  матеріалів вперше був визначений в  результаті розслідування причин виникнення великої кількості остеосарком у робітників фабрики, де використовувалися фарби, які містять радій, у виробництві люмінесцентних циферблатів. Було помічено, що ці робітники збирали волокна кісточок у тонкий пучок язиком і губами, ковтаючи, таким чином, велику кількість радію. Радіоактивний радій метаболізується в організмі тим самим шляхом, що і кальцій, а отже, він попадає в кістки, що і призводить до розвитку остеосарком. Професійна шкідливість, зумовлена роботою з радіоактивними корисними копалинами в шахтах центральної Європи і західної Америки, пов’язана з підвищенням захворюваності на рак легень.

Торотраст, радіоактивний  препарат, який містить радіоактивний  торій, використовувався в радіологічній  діагностиці з 1930 по 1955 роки. Торотраст  накопичується в печінці і  збільшує ризик виникнення декількох типів раку печінки, включаючи ангіосаркому, печінковоклітинний рак і холангіокарциному (рак з жовчної протоки).

Радіоактивний йод, який використовується для лікування  непухлинних хвороб щитовидної залози, призводить до збільшення ризику розвитку раку, який виникає через 15-25 років після лікування; ризик такої терапії оцінюється за характером первинної хвороби, терапевтичним ефектом і віком пацієнта.

Г. Радіоактивне забруднення: три великі групи людей  підпали під дію радіоактивних  опадів. Це японці в Хіросімі і Нагасакі, що пережили атомне бомбардування, в  яких значно збільшилася захворюваність на лейкемію і рак молочної залози, легень і щитовидної залози. Мешканці Маршальських ос¬тро¬вів випадково підпали під вплив радіоак¬тивних опадів під час атмосферного випробовування ядерної бомби на півдні Тихого океану. Радіоактивні опади були багаті на радіоактивний йод, що призвело до розвитку множинних новоутворень щитовидної залози. Під час катастрофи на Чорнобильській атомній електростанції у 1986 році також в атмосферу попав радіоактивний йод, що призвело до ураження декількох тисяч людей.

Вся доза опромінення, що виходить від атомних електростанцій і яка одержана людиною при рентген- і радіоізотопних дослідженнях, сьогодні складає менше, ніж 1% від загального опромінення; решта дози випадає на випромінювання радіоактивних порід, безпосередньо землі та космічних променів, тобто на фонове випромінювання, яке неможливо відвернути.

 

6.ВІРУСНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

 

І ДНК-, і РНК-віруси можуть стати причиною неоплазій. Присутність  вірусного генома в клітині можна  виявити різними методами: 1. Методом  гібридизації виявляються вірус-специфічні послідовності нуклеїнових кислот; 2. Визначення вірус-специфічних антигенів на інфікованих клітинах; 3. Відкриття вірус-специфічної мРНК.

A. Онкогенні  РНК-віруси: онкогенні РНК-віруси (ретровіруси,  які раніше називалися онкорнавірусами)  є причиною багатьох новоутворень  в експериментальних тварин. Роль ретровірусів була доведена і для деяких пухлин людини.

1. Японська T-клітинна  лейкемія — ця форма лейкемії  була вперше описана в Японії. Ретровірус (людський T-лімфоцитарний  вірус I типу [HTLV-I]) був виділений  з клітин цієї пухлини; вірус, як вважають, відіграє пряму етіологічну роль.

2. Пухлини, які  пов’язані з ВІЛ-інфекцією —  вірус імунодефіциту людини (ВІЛ)  є ретровірусом (лентивірус), який  уражає в основному Т-лімфоцити  (хелпери) людини і викликає  розвиток синдрому набутого імунодефіциту (СНІДу). Доведена роль цього вірусу в онкогенезі злоякісних B-клітинних лімфом при СНІДі.

3. Інші пухлини  — є неточні докази вірусного  походження деяких пухлин кровотворної  системи. Біоптати тканин, взяті  від багатьох пацієнтів з лейкеміями  і лімфомами, містять вірусну зворотну транскриптазу, а також є повідомлення про виділення вірусу в культурах або ідентифікацію вірусної нуклеїнової кислоти в ДНК пухлинних клітин при лейкемії.

Б. Онкогенні  ДНК-віруси: декілька груп ДНК-вірусів  можуть бути причиною новоутворень у людини.

1. Віруси папіломи  — ці віруси викликають доброякісні  епітеліальні новоутворення в  шкірі та слизових оболонках,  включаючи звичайні бородавки,  гострокінцеві кондиломи і рецидивуючі  папіломи гортані (папі¬ломатоз  гортані).

2. Вірус Епштейна-Барр (EBV) — цей герпесвірус є причиною інфекційного мононуклеозу – досить поширеного гострого інфек¬ційного захворювання. Також він причетний до розвитку лімфоми Беркітта і назофарингеального раку.

3. Вірус гепатиту  В — цей вірус, як вважається, є причиною печінково-клітинного раку в Африці, де спостерігається висока захворюваність на гепатит В і є велика кількість носіїв даного вірусу. Тривала проліферація печінкових клітин (регенерація) у відповідь на вірусне пошкодження, ймовірно, є основним чинником, що призводить до неопластичної трансформації.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7.ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ (роль спадковості в онкогенезі)

 У більшості випадків генетична схильність до розвитку новоутворення виникає внаслідок успадкованої втрати одного або декількох генів пригнічення (супресії) пухлини (табл. 12.1).

A. Новоутворення  з успадкуванням за законами  Менделя: теоретично, відповідальні  за виникнення пухлин гени  можуть бути домінантними або  рецесивними. Якщо ген є домінантним,  то при його наявності синтезуються  молекули, що викликають утворення пухлини. Якщо ген є рецесивним, то для розвитку пухлини необхідна відсутність нормальних генів, які необхідні для підтримання нормального контролю над ростом.

1. Ретинобластома  — це рідкісне злоякісне новоутворення  сітківки спостерігається у дітей, і в 10% випадків воно є спадковим. Морфологічні ознаки родинної ретинобластоми не відрізняються від неспадкової форми. Однак, родинна форма має характерні особливості: (1) вона звичайно двостороння; (2) при хромосомному аналізі обов’язково виявляється порушення структури довгого плеча 13 хромосоми (13q14, ген ретинобластоми — Rb1); і (3) в деяких випадках відбувається спонтанне видужання. При цьому особи з регресуючою пухлиною стають носіями гена ретинобластоми і передають його потомству. Ретинобластома передається за домінантним типом у результаті високої частоти делеції первинно нормальної 13 хромосоми. Таким чином Rb1 ген є геном супресії пухлини. При нещодавніх дослідженнях була виявлена присутність подібних порушень в 13 хромосомі при деяких інших пухлинах, включаючи остеосаркому і дрібноклітинний недиференційований рак легені. Крім того, в осіб, які вижили після родинної ретинобластоми, як виявилося, є високий ризик виникнення дрібноклітинного недиференційованого раку легень, особливо, якщо вони палять цигарки.