Достижения современной молекулярной медицины. Основные положения и понятия геномики, протеомики и биоинформатики

Таким образом, речь идет о формировании до рождения ряда функций организма, запечатленных  в геноме («геномная память»).

Позднее термин «импринтинг» стали применять  невропатологи. Импринтингом, считают  они, обусловлено происхождение  ряда врожденных феноменов у новорожденных  младенцев, например таких, как поиск  соска материнской грудной железы или базисные функции (глотание, дыхание, жевание, кровообращение, пищеварение  и сосание), которые сформировались во внутриутробной жизни.

Затем этот термин стали использовать генетики для объяснения необычного поведения  половых хромосом (элиминация хромосом отцовского происхождения) у насекомых  рода Sciara Coprophila (Кроуз Г., 1960). Было показано: отцовские Х-хромосомы каким-то образом  маркируются (импринтируются) перед  слиянием гамет в соответствии со своим родительским происхождением.

В настоящее  время убедительно доказано общебиологическое  значение импринтинга как эпигеномного процесса, связанного с регуляторными (функциональными) изменениями активности генома и не связанного с его структурными повреждениями .

У человека в результате импринтинга, например, экспрессируется материнский ген (аллель), тогда как отцовский  аллель блокируется или наоборот. Следовательно, у индивида имеет  место только моноаллельная экспрессия или неэквивалентный вклад в  геном одного из его родителей, а  значит, налицо отклонение от менделевских законов наследования, основанных на диаллельной модели.

Прежде  чем рассмотреть такие отклонения, остановимся на закономерностях  наследования генов и признаков, впервые описанных Г. Менделем на основе результатов его экспериментов  по скрещиванию семян садового гороха. В дальнейшем эти закономерности стали называть законами наследственности и распространили на человека.

Законы наследственности

В современной  редакции законы наследственности формулируются  следующим образом.

• Первый закон - закон доминирования (или единообразия) признака у потомков первого поколения. В первом поколении у потомка проявляется действие доминантного гена (доминантный

признак), но не проявляется действие рецессивного гена (рецессивный признак). В последующих  поколениях у потомка проявляется  действие как доминантного, так и  рецессивного гена.

•  Второй закон - закон расщепления генов у потомка или закон «чистоты гамет». У потомка происходит альтернативное расщепление (распределение) генов в гаметах: одна половина гамет несет доминантные гены (А), а другая половина - рецессивные гены (а). Оба типа генов присутствуют в соматических клетках, не смешиваясь и не заменяя друг друга.

•  Третий закон - закон независимого наследования неаллельных генов или случайных сочетаний наследственных задатков у потомков. Наследование двух генов (двух пар признаков) называется дигибридным, более двух генов (двух пар признаков) -полигибридным. Формула такого наследования соответствует биноминальному ряду: (3 + 1)^п, где η - число генов (пар признаков). Для выведения формулы используется решетка Р. Пеннета. С ее помощью рассчитываются генотипы организмов, их количество и зависимость от типов гамет, содержащих доминантные и рецессивные гены.

Помимо  трех законов наследственности, наследование генов и признаков определяют основные положения хромосомной  теории наследственности.

Хромосомная теория наследственности

Во втором десятилетии XX в. Томас Хент Морган (1866-1945) и его ученики (К. Бриджес, Г. Меллер и А. Стертевант) сформулировали основные положения хромосомной теории наследственности (все авторы стали нобелевскими лауреатами). С тех пор их формулировки почти не изменились, хотя некоторые уточнения и были сделаны.

Хромосомная теория наследственности в современной  редакции включает следующие положения.

•  Гены расположены в хромосомах; число генов в хромосоме пропорционально длине хромосомы. В дальнейшем оказалось: разные гены различны по длине, поэтому не всегда соблюдается указанная пропорция. Например, на хромосомах 5 и 9 генов идентифицировано больше, чем на самых длинных хромосомах 1 и 2.

•  Гены расположены по длине хромосомы в линейном порядке. В дальнейшем выделили мобильные генетические элементы или «прыгающие гены» (транспозоны), которые перемещаются по геному с одной хромосомы на другую, нарушая линейный порядок расположения.

•  Аллельные гены занимают идентичные локусы гомологичных хромосом. Из двух гомологичных хромосом по происхождению одна - отцовская, другая - материнская. Их локусы идентичны друг другу. В них находятся аллели одного и того же гена или аллельные гены. Каждый из двух аллелей одного и того же гена представляет собой отцовскую и материнскую копии; в норме это, как правило, диаллельная модель организационной структуры гена (см. рис. 12). В случае наследственной патологии у индивида может быть только один генный локус, и соответственно в нем будет находиться один аллель (либо отцовский, либо материнский); это состояние моноаллельности по данному аллелю отмечается, например, при синдроме Шерешевского-Тернера (кариотип: 45,ХО). Другой патологический вариант - наличие у индивида одновременно трех аллелей и более; это состояние полиаллельности по данному аллелю - например, три идентичных аллеля одного и того же гена трех хромосом 21 при синдроме Дауна (кариотип: 47,ХХ,+21); три аллеля трех хромосом 13 при синдроме Патау (кариотип: 47, XY+13) либо наличие в кариотипе от 4 до 11 Х-хромосом (4-11 аллелей одного и того же гена - 49, ХХХХ).

•  Гены одной хромосомы образуют группу сцепления, обеспечивая совместное наследование контролируемых ими признаков. Следует отметить: сцепление генов с хромосомой постоянно нарушается в ходе кроссинговера - процесса гомологичной рекомбинации или обмена одинаковыми участками (генами и их фраг-

ментами) между гомологичными хромосомами  в первом делении мейоза. Частота  кроссинговера прямо пропорциональна  расстоянию между генами. Взаимный обмен аллелями отцовского и материнского происхождения происходит между  всеми парами гомологичных хромосом, за исключением Х- и Y-хромосом. Открытие кроссинговера также принадлежит  школе Т.Х. Моргана. Теперь рассмотрим варианты и типы наследования генов  и признаков.

ВАРИАНТЫ И ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ ГЕНОВ  И ПРИЗНАКОВ

В настоящее  время выделяют три варианта наследования генов и признаков: моногенный и  полигенный при традиционном (классическом) наследовании и вариант неклассического  или нетрадиционного наследования.

Моногенное  наследование основано на первом и  втором законах наследственности. Оно  подразумевает наследование одного гена (одной пары признаков) и относится  к аллельным генам.

Полигенное  наследование основано на третьем законе наследственности. Оно подразумевает  наследование двух генов (пар признаков) и более и относится к неаллельным  генам.

Нетрадиционное  наследование есть наследование генов  и признаков, выходящее за рамки  моногенного и полигенного вариантов.

Моногенное наследование

Моногенное  наследование нередко называют простым  менделевским наследованием.

На основе представлений о диаллельной  модели структуры гена наследование механизмов взаимодействия между отцовским  и материнским геномами рассматривается  отдельно для каждой аллельной и  неаллельной пары.

Типы моногенного наследования

В рамках моногенного наследования выделяют:

•  аутосомно-доминантный тип (на одной из двух аутосом расположен доминантный ген);

•  аутосомно-рецессивный тип (на одной из двух аутосом расположен рецессивный ген);

•  Х-сцепленный доминантный тип (на Х-хромосоме расположен доминантный ген);

•  Х-сцепленный рецессивный тип (на Х-хромосоме расположен рецессивный ген);

•  Y-сцепленный тип или голандрическое наследование (ген расположен на Y-хромосоме).

Согласно  каталогу В. Маккьюсика «Наследование  менделевских признаков у человека» (Интернет-версия: online - http:www.ncbi.nlm. nih.gov/Omim), идентифицировано более 12,5 тыс. таких  фенотипов. Среди них около 12 тыс. - фенотипы, наследуемые (или предположительно наследуемые) аутосомно-доминантно или  аутосомнорецессивно (в том числе 9 тыс. фенотипов с установленным  типом наследования).

В последние  годы получен ряд данных о наследовании, сцепленном с Х- и Y-хромосомами, на которых  локализованы соответственно

300 и 92 гена.

В качестве примеров Х-сцепленных доминантных  фенотипов следует привести редко  встречающиеся заболевания: витамин D-резистентный рахит или гипофосфатемия (Хр22.2); синдром недержания пигмента, тип I (Xp11.1) и тип II (Xq28).

Примеры наиболее распространенных заболеваний, наследуемых по Х-сцепленному рецессивному типу: гемолитическая анемия (Xq21.2 или Xq28), гемофилия А (Xq28.2) и В (Xq27.2), миодистрофия Дюшенна-Беккера (Xp21.2), синдромы Леша-Найяна (Xq26.2),

Лоу (Xq25.2), Менкеса (Xp11.1), Мартина-Белл (Xq27.2 или Xq27.3),

точечная  хондродисплазия Конради-Хюнерманна (Хр22.2), пигментный ретинит (Xp21.2-21.3; Xp22).

В качестве примеров заболеваний, сцепленных с Y-хромосомой, следует привести нарушения дифференцировки  пола, формы мужского бесплодия в  виде азооспермии (Yp - фактор 2; Yq11 - фактор 1), гонадобластому и др. Всего на схеме выделены гены, ответственные  за семь таких заболеваний.

Кроме того, моногенное наследование может быть не только сцеплено с полом (Х- или Y-хромосомой), но и ограничено полом.

Критерии моногенного наследования

Аутосомно-доминантный  тип:

• заболевание  регулярно передается из поколения  в поколение без пропусков, т.е. прослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутаций de novo

•  риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;

•  здоровые индивиды имеют здоровых потомков;

•  у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;

•  оба пола поражаются с одинаковой частотой. Аутосомно-рецессивный тип:

•  родители больного пробанда (лицо, обратившееся за консультацией к врачу-генетику) здоровы, но аналогичное заболевание обнаруживается у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда (его братья и сестры), т.е. прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);

•  у больного родителя рождаются здоровые дети;

•  риск рождения больного ребенка равен 25% (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4);

•  в случае кровнородственных браков между родителями больного пробанда наблюдается увеличение числа больных родственников в родословной.

Х-сцепленный доминантный тип:

•  у больного пробанда обязательно болен один из родителей;

•  у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;

•  у больной матери рождение больной дочери и больного сына одинаково вероятно;

•  у здоровых родителей все дети будут здоровы;

•  больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин. Х-сцепленный рецессивный тип:

•  заболевание наблюдается у мужчин - родственников больного пробанда по материнской линии;

•  сыновья не наследуют заболевание отца;

•  у больного отца все дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями гена болезни отца;

•  если женщина - гетерозиготный носитель гена болезни, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери здоровы; причем половина дочерей также станут гетерозиготными носителями гена болезни.

Критерии  голандрического наследования пока не разработаны. В последние годы у человека выделен ряд сложно наследуемых моногенных и полигенных болезней:

•  дигенные болезни - рак грудной железы (две генокопии: гены ВRС1 и ВRС2);

•  тригенные болезни - синдром Барде-Бидля (3 генокопии: гены ВВS1, ВВS2 и ВВS30);

•  четырехгенные - пятигенные болезни: болезнь Альцгеймера (обусловлена четырьмя генокопиями: PS1, PS2, PS3 и PS4, а также геном прионного белка, см. главу 29);

•  полигенные, или мультифакториальные болезни (МФБ), обусловленные «генными сетями» - артериальная гипертензия (170 генов, включая 17 главных генов), бронхиальная астма (около 20 генов), остеопороз (13 генов), эндометриоз (11 генов) и др.

Полигенное наследование

Полигенное  наследование нередко называют мультигенным или мультифакториальным, имея в  виду наследование одновременно не одного, а нескольких определенных генов, проявляющих  свое

действие  в специфических условиях окружающей среды, при наличии провоцирующих  внешних факторов, как правило, усиливающих  индивидуальное действие генов, эффект которых суммируется (аддитивное действие).

Критерии  полигенного наследования (всего 5) систематизированы в 1969 г. К. Картером, а спустя 20 лет их дополнили (еще  два) Ф. Фогель и А. Мотульски (1989).

Критерии полигенного наследования

Риск  развития мультифакториального признака (заболевания) определяют следующие  факторы.

• Наследуемость  признака или болезни. Чем выше наследуемость  признака или заболевания (чем больше унаследовано генов, за него ответственных), тем выше риск его развития у здоровых родственников. Наследуемость признака (заболевания) - это степень влияния на формирование данного признака (заболевания) наследственных факторов в сравнении с таковой факторов среды. Наследуемость выражается в абсолютных цифрах (от нуля до единицы) или процентах при помощи коэффициента h² или К_н, который рассчитывается по формуле: К_н = G/Е x 100%, где К_н - коэффициент наследования, G - наследственные факторы, Е - факторы окружающей среды.

Дополнительные критерии

•  Близнецовый критерий. Если конкордантность (сходство) монозиготных близнецов по какому-то признаку или заболеванию в 4 раза выше конкордантности у дизиготных близнецов, то этот признак или заболевание наследуется по полигенному варианту.