Достижения современной молекулярной медицины. Основные положения и понятия геномики, протеомики и биоинформатики

•  Критерий сегрегационного отношения пораженных сибсов в семьях с одним больным или двумя здоровыми родителями. Если доля больных сибсов в семьях с одним больным родителем выше в 2,5 раза (и более), чем доля больных сибсов в семьях с двумя здоровыми родителями, то особенно вероятен полигенный вариант наследования. Если указанное соотношение меньше 2,5, то полигенное наследование также не исключено.

Однако  классические варианты наследования генов  и признаков имеют место лишь в меньшей части всех случаев  такого наследования, тогда как почти ²/₃ из них - нетрадиционные варианты.

Нетрадиционное  наследование отмечается при многих наследственных болезнях человека. В  последние годы к ним отнесены ранее плохо изученные или  вообще неизвестные заболевания 6 классов: болезни накопления (44 нозологии); пероксисомные болезни (17 нозологий); митохондриальные болезни (выделено свыше 200 нозологий, предполагается наличие еще около 1150); болезни импринтинга (выделены 24 нозологии); болезни экспансии числа нуклеотидных повторов (27 нозологий;) прионные болезни (9 нозологий;. В целом на долю болезней нетрадиционного наследования приходится 321 нозологическая единица (без учета 1150 митохондриальных болезней). При наследовании заболеваний первых трех классов речь идет о материнском наследовании, т.к. лизосомы, митохондрии и пероксисомы, являясь цитоплазматическими структурами соматических клеток, наследуются исключительно по линии мать-дочь и никогда не передаются по линиям мать-сын, отец-сын или отец-дочь, что обусловлено биологическим матриархатом.

Вместе  с тем, при ряде митохондриальных болезней, помимо чисто материнского наследования, может наблюдаться  смешанное с материнским моногенное наследование. Оно связано с нарушениями  взаимодействия между митохондриальным (мтДНК) и ядерным (ДНК) геномами. В  частности, гены, кодирующие митохондриальные белки, находятся либо в митохондриях (гены двух типов рРНК, 22 типов тРНК, 13 типов полипептидов), либо в ядре клетки (их примерно 1150). Ядерные гены транскрибируются в ядре, транслируются  в цитоплазме, а результаты их экспрессии «импортируются» митохондриями.

Обычно  все копии мтДНК идентичны  между собой (гомоплазия). В случаях, когда в мтДНК возникают мутации (их частота в 10 раз чаще, чем в  ядерной ДНК), возможно наличие в  одной клетке двух типов мтДНК (гетероплазия), и тогда процесс распространения  мутантной и нормальной мтДНК  называется репликативной сегрегацией.

В случае болезней импринтинга или эпигеномного выключения из экспрессии локусов хромосом одного из родителей  фенотипические проявления действия гена могут меняться в результате трех причин: делеция гена (генетический импринтинг), однородительская изодисомия (хромосомный импринтинг) и нарушение генной экспрессии в центре импринтинга.

Генетический  импринтинг основан на механизме специфического метилирования цитозиновых оснований молекулы ДНК, выключающем транскрипцию гена.

В настоящее  время предполагается существование  около 200 генов, подверженных такому импринтингу  и имеющих тканеспецифическую моноаллельную  экспрессию, а также обнаружены три  кластера генов, локализованных в критических  областях хромосом (7q32, 11р15 и 15q11.2-q13) и  оказывающих прямое влияние на развитие наследственной патологии по такому механизму, в том числе опухолей.

Геномный  импринтинг основан на однородительской изодисомии по конкретной хромосоме либо материнского, либо отцовского происхождения. Он наблюдается при ряде наследственных и врожденных заболеваний, таких, как: синдромы Ангельмана (причина - однородительская изодисомия по отцовской хромосоме 15) и Прадера-Вилли (изодисомия по материнской хромосоме 15); транзиторный неонатальный сахарный диабет (отцовская хромосома 6); синдром Сильвера-Рассела (материнская хромосома 7); синдром

Беквитта-Видемана (отцовская хромосома 11); задержка физического  и моторного развития, гипотония  и преждевременное половое развитие (материнская хромосома 14); задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода (материнская хромосома 7), а также  ЗВУР с ограниченным плацентарным мозаицизмом (материнская хромосома 16).

Эффект  геномного импринтинга имеет  место также при пузырном заносе. Отмечены 4 типа нарушений:

•  андрогенез или двойной набор хромосом (2n): два сперматозоида с Х-хромосомами и яйцеклетка без ядра;

•  гиногенез или двойной набор хромосом (2n): яйцеклетка с двойным набором хромосом, сперматозоиды не участвуют в оплодотворении;

•  андроид или тройной набор хромосом (3n): 2 отцовских и 1 материнская;

•  гиноид или тройной набор хромосом (3n): 2 материнские и 1 отцовская.

Импринтинг  в результате ошибок генной экспрессии в центре импринтинга происходит также при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли. Он обусловлен тем, что оба родителя передают больному потомку гены, несущие их специфические свойства, т.е. гены отца и матери активированы или супрессированы у потомка по-разному (так называемые импринтированные гены). Причем по линии как матери, так и отца наследуются именно родительские нарушения генной экспрессии в центре импринтинга.

В настоящее  время выделено не менее 60 импринтированных генов (или их транскриптов) на 1, 5-7, 11, 13, 15, 19 и 20 аутосомах и Х-хромосоме.

Следует отметить, что при синдромах Ангельмана и Прадера- Вилли также обнаружены близко расположенные, но противоположно импринтированные гены. Их назвали генами-кандидатами заболеваний (в семьях с повторными случаями этих синдромов). Причем геныкандидаты синдрома Ангельмана экспрессировались исключительно на материнской хромосоме, но репрессировались на отцовской хромосоме, тогда как гены-кандидаты синдрома Прадера-Вилли экспрессировались на отцовской хромосоме, но репрессировались на материнской хромосоме.

Таким образом, импринтинг есть результат качественных, а не количественных изменений наследственного  материала.

В конце XX в. выделили также ранее неизвестный  класс болезней с нетрадиционным наследованием - болезней экспансии нуклеотидных повторов, связанных с увеличением числа кодирующих и некодирующих последовательностей нуклеотидов в результате динамических мутаций. Динамическая мутация «движется» от состояния фенотипически не проявляющейся премутации к состоянию фенотипически проявляющейся полной мутации. Такие мутации лежат в основе ряда тяжелых наследственных нейродегенеративных заболеваний (27 нозологий; см. главу 27). Например, повтор ЦЦГ характерен для синдрома Мартина-Белл (Xq23), повтор ГГЦ - для второго варианта этого синдрома (Xq28); повтор ЦТГ - для спинобульбарной мышечной атрофии (Xq11-12); ЦАГ - для миотонической дистрофии (19q13.3); ЦТГ - для хореи Гентингтона (4р16.3); ЦТГ - для спиномозжечковой атаксии, тип I (6р21.3); ЦТГ - для болезни Мачадо-Джозефа (14q32.1); ТТЦ - для атаксии Фридрейха (9р13). Во всех случаях происходит постепенное накопление (экспансия) критического числа нуклеотидных повторов.