Eндірістік токсикология

Пневмокониоздар ішінде құрамында бос қостотықты кремнийі бар шаң әсерінен дамитын силикоз формасы өте кең таралған. Құрамында бай-ланысқан қос тотықты кремнийі бар шаңды жұтқанда болатын пневмо-кониоздар силикатоздар (азбестоз, талькоз, каолиноз, т.б.) деп аталады.

Жүрек–тамыр  жүйесінегі (ЖТЖ) өзгерістер. Өнеркәсіптік улармен уланған кезде ЖТЖ зақымдануы вегетативтік – қан тамырларының дисфункциясы, миокард дистрофиясы шектелген ошақты зақымданулар түрінде айқындалады. Вегетативтік-қан тамырлар өзгерістері көптеген интоксикацияларда, әсіресе нейротропты улармен уланған кездерде дамиды.

Дисфункциялардың бір түрлеріне  гипертензивті реакция (қорғасын) ал екінші бір түрлеріне қарапайым гипотоникалық күй сипатты (тетраэтилқорғасын, герозен). Кейбір этиленді улардан перифериялық тамырлардың жиырылуын мысалы, «өлі саусақ» симптомын тудырады. Азот қышқылының  эфирлері үшін қан қымысының төмендеуіне әкелетін жылдам және шұғыл тамыр кеңейту әсері тән.

Барийдің ерігіш тұздары миокардқа наперстянка препараттары тәрізді әсер тудырады және минералды заттар алмасуының жергілікті бұзылулары болады. Бензол, сынаптың органикалық қоспалары, қорғасын капиллярлардың резистенттілігін төмендетеді, тамырлардың ішкі қабаттарының майлы дистрофиясын тудырады.

Қан жүйесіндегі өзгерістер. Біз жоғарыда атап өткендегі карбоксигенаглобин түзушілер (көміртек тотығы) және метгемаглобин түзушілердің (бензолдың амидті және нитро қоспалары, натрий нитраты, кейбір органикалық асқын тотықтар) арнайы гемоглобин бөгеуші қасиеттері бар. Бұл мет және карбоксигемоглобин мөлшеріне байланысты болады. Мысалы: қан құрамында карбоксигемоглобиннің (НвСо) 10% көлемінде болуы жұмысқа қабілеттілікті төмендетеді; 30% көлемінде - естің адасуын, бастың ауырсынуын; 60-70% - естен айырылуды туындатады.

Уыттық заттармен қан жүйесінің  зақымдануы сәттерінде жиі кезде-сетін өзгерістер қанның гипо және апластикалық күйге түсуі. Қарқынды дамитын лейкопения, тромбоцитопения және анемия түрінде болатын ге-мопоэз бұзылуы бензол және оның гомологтарымен ұзақ уақыт аралығында уланғанда болады. Гемотологиялық өзгерістердің дамуында лейкопения мен тромбоцитопения прогрессивті түрде дамыса, соңынан бұған сүйек миының қызыл өскінінің гиполазиясымен байланысты анемия қосылады.

Қанның морфологиялық құрамындағы  және оның физикалық-химиялық қасиеттеріндегі арнайы емес өзгерістер көптеген өнеркәсіптік улармен жедел улану сәттерінде байқалады.

Көптеген өнеркәсіптік улар организмнің  иммундық тұрақтылығын төмендетеді. Бұл  жайында қандағы өзгерістер куәландырады, атап айтқанда, лейкоциттердің фагоцитарлық активтілігінің азаюы, антидене титрінің төмендеуі, комплементтер мен пропердиндердің болуы және тағы да басқа иммунологиялық көрсеткіштер.

Асқорыту жүйелеріндегі  өзгерістер. Әр түрлі өнеркәсіптік улар жұтылумен және басқа да жолдармен ішке түскенде кілегей қабықтарға тікелей әсер ету арқылы асқорту жүйесінің функциясын бұзады.

Кейбір металдардың ауыз қуысының кілегей қабықтарында, әсіресе тіс  қызыл еттеріне жинақталып олардың  түсін, сұр түске бояйтыны (күміс, висьмут, қорғасын,сынап, сурьма) бәрімізге жақсы белгілі. Бұл жағдайларда ауызда металл дәмі сезіліп, тістің қызыл етінің әлсін ісіңкіреп қызаруы және қан кетуге бейімділігі байқалады: гингивит, стоматит.

Кейбір органикалық емес қышқылдар  мен органикалық қышқылдарды жұтқан кезде болатын тістердің бүлінуі тіс жегісінің дамуына жағдай жасайды.

Фтор мен фосфордың қосылуы  тістер үшін өте қауіпті. Бұған фторлы алюминийдің тигізетін әсерін мысалға келтіруге болады.

Үшнитротолуолмен, органикалық ерітінділерімен, мырыш, хроммен уланған сәттерде гастрит, сөл бөлінудің бұзылуы, диспепсиялық құбылыстар байқалады. Шектер мен асқазанның шырышты қабаттарына айқын жергілікті тітіркендіргіш әсер беретін улар ретінде бромды, күкіртті көміртектерді, иод қосындыларын, ауыр металдарды айтуға болады.

Демек, сынаппен, сурьма, мышьяк, кадмиймен уланған кезде жиі диерея, ал қорғасын, цинк, фторидтер, селенмен уланған кезде көбінесе іш қатуы кездеседі. Фторлы алюминиймен созылмалы улану асқазан мен аш ішек шырышты қабаттарының ойық жараларын туындатуы мүмкін.

Улардың көптеген түрлері таңдай әсер ете отырып, бауыр перэнхимасын зақымдайды. Бұл аталған улардың гепатотропты әсерлерге ие болуымен түсіндіріледі.

Гепатотропты улар қатарына: хлорланған және бромдалған көмірсутектер, бензолдың нитротуындылары, стирол және олардың туындылары, фосфор, селен қоспалары және басқалар жатады.

Созылмалы уланудың ерте білінетін белгілері ретінде бауырдың экскреторлы қызметтерінің өзгеруін айтуға болады.

Зәр шығару және жыныс жүйелерінің зақымдануы. Өндірістік улар қатарынан хлор туынды көмірсутектермен, қорғасынмен, сулема, этиленгликоль және оның эфирлерімен жедел улану жағдайында бүйрек қызметі жетіспеушілігі байқалады.

Кейбір созылмалы уланулар жыныс  мүшелері қызметінің айтарлықтай бұзылуына ықпалын тигізеді.

Овариалды – етеккір циклының бұзылуын бензол және оның туындылары, қорғасын, көміртегі тотығы, хлоропрен және кейбір пестицидтер тудырады.

Ал алкогольмен, қорғасынмен, мышьякпен созылмалы улану жағдайында сперматогенездің азоспермияға дейін бұзылуы болады. Либидо мен жыныстық потенцияның төмендеуі көміртегі тотығымен, қорғасынмен мышьякпен улануға тән.

Сонымен, әртүрлі улануларда организмнің әртүрлі мүшелерімен жүйелері зақымданады. Барий тұздарымен улануларда остеопороз (фосформен кальцийді ығыстыру) сары фосформен уланғанда төменгі жақтың зақымдануы дамып, қорғасынмен созылмалы уланғанда балаларда сүйектердің эпиметафизарлық өсу аймағы зардап шегеді.

Кейбір өнеркәсіптік улар дененің  ашық беттерін немесе киіммен көп  жанасатын бөлімдерін гиперпегментациялайды. Бұлар көбінесе мұнай өнімдері мен калий шайырларына қатысты.

Ал, үшнитротолуолмен, динитрохлорбензолмен қатынасқа түсу белгілі бір уақыт өткеннен кейін алақан және өкше терілері мен тырнақтардың сары түске боялуына соқтырады. Әкпен, кальций карбидімен, 2,4 динитрофенолмен жұмыс істейтін жұмысшылардың тырнақтары өте тез сынғыштыққа ұшырап, деформацияланады. Кейбір заттармен жұмыс істеу (антрацен, хлорпрен және оның димерлері, үшнитротолуол, динитрохлорбензол, таллий қоспалары) гиперкератозды дамытып, шаштың көптеп түсуіне соқтырады.

 

 

6 Токсикометрия параметрлері

 

Биологиялық объектілерге әсерлерін  тигізген кездерде әртүрлі өзгерістер тудыратын улардың барлық дозалары мен концентрациялары шартты түрде: өлім шамалар аймағына (DL,CL) және өлтірмейтін шамалар аймағына бөлінеді.

Доза (концентрация) мен оның организмге әсерінің эффектісі арасындағы тәуелділіктің сандық бағасы жайындағы сұрақтар токсикологтар көңіліне тыным бермей келеді.

Өлтіретін доза аймағындағы химиялық заттардың уыттылығын сипаттай келе, көптеген авторлар DL₀ және DL₁₀₀ деген критерилерді жиі пайдаланады. Бірақ бұл критерийлердің абсолюттік мағынасы статистикалық көзқарас тұрғысынан қарағанда әлсіз де жеткіліксіз.

Сандық қатынасқа байланысты өлтіретін  доза аймағындағы улардың уыттылығын сипаттайтын неғұрлым дәлірек  сипаттамасын DL₅₀ өлшемі береді.

DL₅₀ – бұл улы заттардың экспериментке (зерттеу үшін) алынған жануарлардың жартысын өлтіретін дозасы.

Зерттелетін заттың уыттылығын сипаттау үшін зерттеушілердің көпшілігі осы (DL₅₀) көрсеткішті алады.

Тәртіп бойынша концентрациялардың өлтіретін дозасын анықтау  үшін эксперимент кем дегенде екі түрлі жануарларға жүргізіледі. Бұл алын-ған деректерді адам организміне жақындатуға барынша мүмкіндік береді.

Ақ тышқандарға эксперимент жасағанда жануарлардың 50%-ын өлтіретін концентрация екі сағаттық экспозиция аралығында анықталады, ал ақ егеуқұйрықтарға және басқа жануарларға эксперимент жүргізгенде бұл концентрация 4 сағаттық экспозиция аралығында анықталады.

Шектік дозалар мен концентрациялар. Өлімге жеткізбейтін дозалар мен концентрацияларды уытты, әсер етудегі, эффективті деп атау қабылданған.

Уыттылық әсер аймағының төменгі шекарасында жатқан мөлшердің ми-нимальді саны отандық әдебиеттерде «шектік» деген атқа ие болған. Шектік өлшемдерді анықтау – тәжірибелік токсикологияның өте маңызды міндеті.

«Шектік концентрациялардың токсикологиялық маңызы олардың жұмыс орындары ауасының құрамындағы улы газдардың, бу мен шаңдардың рұқсат етілген концентрациясын анықтауда маңызды кезеңдердің бірі болып саналуында».

Шектік доза тек қана организмнің түрлік және жеке бас сезімталдығына ғана немесе удың қасиеті мен басқа да жағдайларына ғана тәуелді болып қоймай, мүмкін ең бірінші шектік дозаны анықтау үшін қолданылған әдіске байланысты (тәуелді) болуы мүмкін. Уыттық тиімділікті (физиологиялық, биохимиялық, морфологиялық және басқа) зерттеу әдістерінің сезімталдығы тым тудыратын дозалар мен белгілі бір өзгерістер тудырмайтын дозалар арасындағы шекараны анықтау, жануарларды немесе басқа биологиялық объектілерді өлтіретін дозалар мен өлтірмейтін доза арасындағы шекараны анықтаудан әлдеқайда қиын. Бұл қиындық, шектік эффектілерге нені жатқызамыз деген сұраққа толық жауаптың болмауымен күрделене түседі.

Сонымен, «шектік доза» - дегеніміз не? Шектік доза деп әртүрлі реакциялардың жүруіне өзгерістер тудыратын дозаны айтамыз ба немесе физиологиялық (биохимиялық, т.б.) нормалар шекарасынан алатын жауап реакциялар тудыратын реакцияларды ғана айтамыз ба?

 Егер  соңғы аталған көзқарасқа сүйенетін  болсақ, онда міндетті түрде норма  шекаралары жайындағы өте күрделі  сұрақ туындайды. Организмнің  көптеген реакциялары үшін бұл  шекараны анықтау өте қиын.

Шектік дозалар мен концентрациялар ішінен біз үшін ең маңыздысы, 3 өлшем: (Lim_ac, Lim_ir, Lim_ch).

1. Жедел әсер шегі (Lim_ac) – бұл жедел экспериментте 4 сағаттық экспозицияда (әсер ету көрсеткіші бөлек) физиологиялық бейімделу реакциялар шегінен шығатын биологиялық эффект тудыратын минималды концентрация (доза).
2. Тітіркендіргіш әсер шегі (Lim_ir) – бұл стандартты жағдайда шырышты қабаттарды тітіркендіретін минималды концентрация.
3. Созылмалы әсер шегі (Lim_ch) – бұл созылмалы экспериментте (егеуқұйрықтар мен тышқандарға 4 айда, аптасына 5 күнде, күн сайын 4 сағаттық экспозицияда) физиологиялық бейімделу реакциялар шегінен шығатын биологиялық эффект тудыратын минималды концентрация (доза). Биологиялық эффект тудыратын минималды концентрация (доза).

Шектік доза мен концентрация, заттың уыттылығын төмен деңгейде сандық салыстырма жасау үшін қызмет атқарады.

4. Кейінгі әсерлер шегі (жылдам  қартаю, канцерогенез және т.б.) - бұл созылмалы әсерлер жағдайында физиологиялық бейімделу реакциялар шегінен шығатын жекелеген органдардың биологиялық қызметін өзгертетін минималды концентрация (доза).

           5. Жедел әсер аймағы (Z_ac) – бұл CL₅₀-дің Lim_ac-ға қатынасы (СL₅₀/ Lim_ac), бұл аймақ неғұрлым жіңішке болса, заттың уыттылығы соғұрлым көбірек болады.

          6. Тітіркендіргіш әсер аймағы (Z_ir) – Lim_ac -тың Lim_ir -ге қатынасы (Lim_ac / Lim_ir) Z_ir=1-ден 5-ке дейін болуы заттың арнайы тітіркендіргіш уларға жататынын көрсетеді.

         7. Созылмалы әсер аймағы (Z_ch) – Lim_ac-тың Lim_ch -қа қатынасы (Lim_ac /Lim_ch).  Z_ch - өлшемі созылмалы уланудың даму қаупін қанағаттанарлықтай сипаттайды: ол неғұрлым кең болса, соғұрлым қауіптілік жоғары болады, удың жинақталу қасиеті айқын (жоғары) болғандықтан, созылмалы улану жасырын дамиды.

       8. Биологиялық  әсерлер аймағы (Z_biol) – бұл CL₅₀-дің (n) Lim_ch қатынасы (CL₅₀(n)/Lim_ch). Созылмалы әсер еткендегі удың уыттылық дәрежесін сипаттайды.

       9. Кумуляция коэффициенті (К_cum) – бұл затты қайталай енгізіп сынақ жасау барысында алынған орташа өлтіру дозасының (∑ DL₅₀) дәл осындай, бірақ затты бір рет енгізу барысында алынған көрсеткішке қатынасы (Ю.С. Коган және В.В Станкевич әдістері).

∑ DL₅₀

К_cum =      -----------;

 DL₅₀

«Кумуляция» деген сөз жинақталу деген мағына береді.

Кумуляцияның 2 түрі бар: материалдық  кумуляция (организмде удың өзінің жинақталуы) және функционалдық кумуляция (улардың өзгеруінен болатын әсерлердің жиынақталуы). Қазіргі кезде токсикометрияда кумуляцияны бағалаудың бірнеше әдістері қолданылады. Ю.С.Коган әдісі бойынша жануарларға күніне удың DL₅₀ -нің белгілі бір бөлшегін беріп отырады (1/5, 1/10, 1/20, 1/200), бұл әдіс созылмалы уланудың қауіптілігін болжауға мүмкіндік береді.

Неғұрлым жылдам нәтиже беретін  әдіс 24 күн аралығында жүргізілетін «жартылай созылмалы интоксикация»  тестін қолдану. Алғашқы доза DL₅₀ –дің 0,1 бөлігін құрайтын мөлшер 4 күн бойы беріледі, сонан соң бұл мөлшерді 1,5 есе көбейтіп тағы 4 күн беріледі, т.с.с.

Кумуляция өлтіру деңгейінде бағаланса, онда кумуляция шамасын мына формуламен есептейді:

    DL₅₀ (n)

К_cum =      -----------;