Геморрагические диатезы

 

Общие сведения. Система гемостаза обеспечивает остановку кровотечения путем образования тромба. Нарушения гемостаза приводят либо к кровоточивости, либо к тромбозам. В гемостазе принимают участие тромбоциты и эндотелий (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) и свертывающая система крови (коагуляционный гемостаз).

 

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз включается сразу после повреждения сосуда. Тромбоциты имеют на своей поверхности рецепторы, с помощью которых они прикрепляются к коллагену и ФфВ, обнажившимся при повреждении сосуда (адгезия). Прикрепившись к коллагену, тромбоциты выделяют ряд веществ, запускающих агрегацию — процесс, во время которого множество тромбоцитов слипаются друг с другом, образуя тромбоцитарную пробку. Если повреждение небольшое, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз останавливает кровотечение уже через несколько минут. При более значительном повреждении необходимо участие коагуляционного гемостаза.

 

Б. Коагуляционный гемостаз обеспечивается факторами свертывания — протеазами, содержащимися в крови и способными активировать друг друга (свертывающая система крови). Свертывание крови представляет собой цепную реакцию активации этих ферментов, которая на конечном этапе приводит к образованию фибрина. Фибрин полимеризуется и образует тромб, который закрывает поврежденный участок и впоследствии служит каркасом для восстановления сосудистой стенки.

Свертывание может происходить несколькими путями; основную роль в остановке кровотечения играет так называемый внешний механизм, который запускается тканевым фактором свертывания. При повреждении эндотелия тканевой фактор приходит в соприкосновение с кровью, активирует фактор VII и, образовав с ним комплекс, активирует фактор X. Под действием активированного фактора X происходит превращение протромбина (фактор II) в тромбин. На этом этапе реакция резко ускоряется, поскольку тромбин активирует факторы V и VIII, которые усиливают активацию фактора X (положительная обратная связь). Конечный этап свертывания — превращение фибриногена в фибрин — тоже осуществляется тромбином.

 

В. Противосвертывающая и фибринолитическая системы предотвращают тромбоз неповрежденных сосудов, ограничивают распространение тромба и способствуют его растворению после восстановления целостности сосуда.

1. Простациклин — мощный ингибитор агрегации тромбоцитов; образуется в эндотелии.

2. Антитромбин III инактивирует тромбин и активированный фактор X. Гепарин многократно усиливает действие антитромбина III, что лежит в основе его терапевтического действия.

3. Протеины C и S вырабатываются в печени и циркулируют в крови. В присутствии тромбина они образуют на поверхности эндотелия комплекс, инактивирующий факторы V и VIII.

4. Плазмин — основной фермент, расщепляющий фибрин, — образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Тканевой активатор плазминогена действует только в контакте с фибрином, а для урокиназы присутствие фибрина не обязательно.

 

 

Обследование

А. Анамнез. Жалобы на кровоточивость часто бывают преувеличены. Чтобы правильно оценить тяжесть заболевания, выясняют, насколько длительными были кровотечения, переливали ли при них кровь и случались ли кровотечения после малых операций, незначительных травм и удаления зубов. Семейный анамнез может указывать на наследственное заболевание. Обращают внимание на возможные причины нарушений гемостаза: болезни печени, нарушение всасывания, ВИЧ-инфекция, лекарственные средства (аспирин и другие НПВС, антикоагулянты, пероральные контрацептивы, антибиотики), алкоголизм, плохое питание.

Б. Физикальное исследование позволяет различить нарушения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза. О нарушении сосудисто-тромбоцитарного гемостаза говорит геморрагическая сыпь — красные и фиолетовые пятна, не бледнеющие при надавливании. Мелкие геморрагические пятна называются петехиями, крупные — экхимозами. Геморрагическая сыпь часто возникает на ногах и вокруг глаз при кашле и рвоте. Для нарушений коагуляционного гемостаза характерны гематомы, гемартрозы и отсроченные кровотечения через несколько часов после травмы или операции.

В. Лабораторные исследования проводят, если данные анамнеза и физикального исследования дают основания подозревать нарушения гемостаза. В этом случае определяют число тромбоцитов, время кровотечения, ПВ и АЧТВ. Предоперационное обследование в отсутствие клинических признаков кровоточивости ограничивается определением числа тромбоцитов и АЧТВ.

 

Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

а. Число тромбоцитов обычно определяют автоматическим счетчиком. Он может давать как заниженные (например, при миеломной болезни), так и завышенные (при иммунных тромбоцитопениях) результаты, поэтому при отклонении от нормы тромбоциты вновь считают под микроскопом.

б. Время кровотечения — основной показатель состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Увеличенное время кровотечения при нормальном числе тромбоцитов указывает на нарушение их функции (время кровотечения увеличивают также аспирин и другие НПВС). Для оценки риска послеоперационного кровотечения метод не используют: он не выявляет нарушений коагуляционного гемостаза и не отражает состояния системы гемостаза в целом.

 

1) Антиген ФфВ определяют иммунологическим методом.

2) Активность ФфВ определяют по способности плазмы больного агглютинировать тромбоциты в присутствии ристоцетина. Этот и предыдущий показатели могут быть повышенными при беременности, болезнях печени, гипотиреозе, приеме пероральных контрацептивов и у людей с I(0) группой крови.

3) Активность фактора VIII определяют, смешивая плазму больного с плазмой без фактора VIII. При болезни фон Виллебранда активность фактора VIII снижена.

г. Исследование адгезии и агрегации тромбоцитов проводят при подозрении на тромбоцитопатию, то есть при удлиненном времени кровотечения и нормальном числе тромбоцитов. Для выявления нарушений гемостаза эти методы не используются.

 

 

Исследование коагуляционного гемостаза

а. ПВ — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении кальция и тканевого фактора свертывания. Метод определения воспроизводит внешний механизм свертывания крови, поэтому увеличение ПВ указывает на дефицит факторов, принимающих участие в этом механизме: VII, X, протромбина и фибриногена. Для синтеза факторов VII, X и протромбина необходим витамин K, поэтому ПВ хорошо подходит для контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами. Результат исследования во многом зависит от активности тканевого фактора, которая может сильно меняться от препарата к препарату. Чтобы получить сопоставимые данные, рассчитывают МНО: МНО = (ПВ больного/ПВ в контроле)ISN, где ISN — показатель активности тканевого фактора (указывается производителем препарата).

б. АЧТВ — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении кальция, фосфолипидов и каолина. АЧТВ возрастает при дефиците факторов XII, XI, IX и VIII, кининогена и прекалликреина и, в меньшей степени, факторов V, X, протромбина и фибриногена. Для увеличения АЧТВ уровни факторов должны быть снижены до 25—40% от нормы. Помимо диагностики нарушений коагуляционного гемостаза АЧТВ широко используется для контроля гепаринотерапии.

в. Тромбиновое время — время, необходимое для свертывания цитратной крови при добавлении тромбина. Тромбиновое время повышается при снижении уровня и структурных аномалиях фибриногена. Кроме того, тромбиновое время удлиняют гепарин и ПДФ, что можно использовать для их косвенного выявления. Удлинение тромбинового времени, вызванное гепарином (но не ПДФ), устраняется добавлением протамина.

г. Выявление ингибиторов свертывания. Увеличение ПВ и АЧТВ может быть обусловлено не только дефицитом факторов свертывания, но и присутствием их ингибиторов. Для выявления ингибиторов проводят следующую пробу. Плазму больного смешивают с нормальной плазмой в соотношении 1:1. Уровень факторов свертывания в полученной смеси составляет по меньшей мере 50% от нормы, что вполне достаточно для нормализации ПВ и АЧТВ. Однако, если в плазме больного присутствуют ингибиторы, они нейтрализуют добавленные факторы и нормализации ПВ и АЧТВ не происходит. Результат пробы определяет направление дальнейшего обследования. Если ингибиторов не найдено, определяют уровни отдельных факторов свертывания, при этом ориентируются на соотношение ПВ и АЧТВ. Если проба выявила наличие ингибиторов, то прежде всего ищут волчаночный антикоагулянт.

1) Волчаночный антикоагулянт — это антитела к фосфолипидам, проявляющие себя главным образом in vitro: реагируя с фосфолипидами, применяемыми при определении АЧТВ, они вызывают резкое увеличение этого показателя. Волчаночный антикоагулянт выявляют пробой с ядом гадюки Рассела и реакцией связывания фосфолипидов. Клиническое значение волчаночного антикоагулянта.

2) Антитела к фактору VIII обнаруживают у больных гемофилией, леченных концентратами этого фактора. Иногда они образуются и у людей, которым не вводили фактор VIII. Кровоточивость, вызванная этими антителами, обычно тяжелая и лечится с трудом.

д. Дефицит фактора XIII (фибринстабилизирующего фактора) не отражается на ПВ и АЧТВ; его выявляют специальными методами.

3. ДВС-синдром характеризуется быстрым изменением показателей гемостаза, прежде всего падением числа тромбоцитов и удлинением АЧТВ. Эти признаки неспецифичны и могут наблюдаться, например, при болезнях печени. Шизоциты в мазках крови (признак микроангиопатии) и снижение концентрации фибриногена выявляются не всегда. Наиболее надежный способ диагностики — определение ПДФ, особенно D-димера.

Г. Тромбозы могут быть обусловлены дефицитом факторов противосвертывающей системы и устойчивостью фактора V к протеину C. Эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными (наследственные тромбофилии). Кроме того, к тромбозу по неизвестным причинам предрасполагает гомоцистинурия (гипергомоцистеинемия). При подозрении на наследственную тромбофилию определяют концентрацию и активность антитромбина III, фибриногена, протеинов C и S, уровень гомоцистеина и устойчивость фактора V к активированному протеину C. Оценивая результаты этих исследований, нужно учитывать следующее. Гепарин повышает активность антитромбина III, непрямые антикоагулянты снижают активность (но не концентрацию) протеинов C и S. При тромбозе, приеме пероральных контрацептивов и болезнях печени снижаются концентрации всех трех факторов противосвертывающей системы одновременно, а при беременности — в первую очередь протеинов C и S. При нефротическом синдроме концентрация антитромбина III снижается, а протеинов C и S повышается. Нарушения противосвертывающей системы — далеко не единственная причина тромбозов: они могут быть обусловлены, в частности, волчаночным антикоагулянтом.

 

Тромбоцитопении

Тромбоцитопения — это состояние, при котором число тромбоцитов не превышает 150 000 мкл–1. Первые проявления кровоточивости — кровоизлияния в кожу и слизистые (тромбоцитопеническая пурпура) — возникают при снижении числа тромбоцитов до 50 000 мкл–1. При снижении до 20 000 мкл–1 возможны тяжелые кровотечения, дальнейшее снижение (до 10 000 мкл–1) непосредственно угрожает жизни и, как правило, требует госпитализации. Тромбоцитопения — относительное противопоказание для НПВС, антикоагулянтов и инвазивных процедур. Причиной тромбоцитопении может быть недостаточное образование и усиленное разрушение тромбоцитов.

А. Недостаточное образование тромбоцитов наблюдается при многих заболеваниях и почти всегда сопровождается недостаточным образованием других форменных элементов крови. Исследование костного мозга выявляет снижение числа мегакариоцитов и нередко позволяет установить диагноз основного заболевания.

1. Миелотоксические воздействия — многие лекарственные средства, ионизирующее излучение и алкоголь — могут стать причиной тромбоцитопении. Угнетение кроветворения может быть прямым продолжением фармакологического действия (цитостатики) или идиосинкразической реакцией (хлорамфеникол, фенилбутазон, препараты золота, фенитоин, сульфаниламиды). На 10—14-е сутки после отмены препарата, вызвавшего тромбоцитопению, возникает рикошетный тромбоцитоз.

2. Вирусные инфекции часто вызывают угнетение кроветворения со снижением образования тромбоцитов. Тромбоцитопения обычно умеренная, специального лечения не требует и проходит после выздоровления.

3. Инфильтрация костного мозга при болезнях накопления, онкологических и инфекционных заболеваниях приводит к угнетению кроветворения, нередко тяжелому, и панцитопении. Диагностика основана на исследовании костного мозга. Лечат основное заболевание.

Б. Усиленное разрушение тромбоцитов может быть обусловлено иммунными и неиммунными механизмами.

1. Иммунные тромбоцитопении

а. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура вызывается антителами (обычно IgG) к нормальным антигенам тромбоцитов; тромбоциты, покрытые антителами, разрушаются ретикулоэндотелиальной системой (прежде всего в селезенке).

1) Клиническая картина. Начало болезни обычно постепенное, течение хроническое. Основные проявления — кровоизлияния в кожу и слизистые, носовые и маточные кровотечения. Характерно снижение числа тромбоцитов (иногда до 5000 мкл–1 и ниже) при нормальном содержании других форменных элементов (при кровотечениях возможна легкая анемия). Средний объем тромбоцитов увеличен — это признак их ускоренного образования. Содержание мегакариоцитов в костном мозге нормальное или слегка повышенное. Методы выявления антитромбоцитарных антител ненадежны, и диагноз ставится путем исключения других причин, в том числе ВИЧ-инфекции.

2) Лечение. В тяжелых случаях (число тромбоцитов менее 10 000 мкл–1, опасное кровотечение) показана госпитализация и при необходимости — переливание тромбоцитарной массы.

а) Кортикостероиды тормозят выработку аутоантител и разрушение тромбоцитов в селезенке. Кортикостероиды назначают внутрь (преднизон, 1—2 мг/кг/сут), в тяжелых случаях — в/в (метилпреднизолон, 1—2 г/сут в первые трое суток). Как правило, через 2—3 нед лечения уровень тромбоцитов начинает повышаться и кровоточивость проходит. Нормализация уровня тромбоцитов происходит через 6 нед — тогда дозу начинают медленно снижать до полной отмены через 3—6 мес. При неэффективности кортикостероидов и частых рецидивах, не позволяющих снизить дозу, показана спленэктомия.