Геморрагические диатезы

б) Иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в дважды с интервалом 1 сут) блокирует рецепторы макрофагов, связывающие иммуноглобулины на поверхности тромбоцита, и тем самым препятствует поглощению тромбоцитов селезенкой. Препарат дает быстрый, но непродолжительный эффект, применяется вместе с метилпреднизолоном при тяжелой тромбоцитопении.

в) Спленэктомия. Селезенка — место разрушения тромбоцитов и образования аутоантител, ее удаление позволяет добиться ремиссии в 90% случаев, в том числе при неэффективности кортикостероидов. Перед операцией проводят иммунизацию пневмококковой вакциной. Неэффективность спленэктомии может быть обусловлена добавочной селезенкой, которую можно обнаружить с помощью сцинтиграфии.

г) Другие средства, предлагавшиеся для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, — даназол, винкристин, анти-Rh0(D)-иммуноглобулин, азатиоприн, циклофосфамид и иммуносорбция — не рекомендуются (Blood 88:3, 1996).

3) Беременность. Иммуноглобулин для в/в введения и кортикостероиды безопасны для плода и могут использоваться при беременности; спленэктомию не применяют. Основную опасность представляет тяжелая тромбоцитопения у плода, которая развивается в 5—20% случаев и грозит кровоизлиянием в головной мозг при родах. Предложено определять уровень тромбоцитов у плода путем кордоцентеза и в случае выраженной тромбоцитопении проводить кесарево сечение; преимущества такой тактики пока не доказаны.

б. Посттрансфузионная пурпура — редкое заболевание, встречается преимущественно у многорожавших женщин. Через 7—10 сут после переливания крови развивается тромбоцитопения, нередко тяжелая. Применяют иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в дважды с интервалом 1 сут) и плазмаферез. Переливания тромбоцитарной массы противопоказаны.

в. Иммунная тромбоцитопения при ВИЧ-инфекции по патогенезу и клинической картине сходна с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Частота иммунной тромбоцитопении возрастает по мере падения уровня лимфоцитов CD4 и при СПИДе достигает 30—45%. Диагностика требует исключения других причин тромбоцитопении (миелотоксическое действие антиретровирусных препаратов, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, поражение костного мозга оппортунистическими инфекциями). Лечение примерно то же, что при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, однако кортикостероиды и иммуноглобулин для в/в введения действуют несколько хуже, а спленэктомия повышает риск сепсиса. Хороший эффект дает антиретровирусная терапия.

г. Лекарственная иммунная тромбоцитопения может быть вызвана самыми разными препаратами. Основной механизм развития — разрушение тромбоцитов комплементом, который активируется реакцией препарата с антителами. Препарат, вызвавший тромбоцитопению, отменяют, после чего уровень тромбоцитов нормализуется за несколько суток. Если тромбоцитопения достигла опасного уровня, вводят иммуноглобулин для в/в введения (1 г/кг в/в), кортикостероиды не применяют.

Гепариновая тромбоцитопения, в отличие от других лекарственных иммунных тромбоцитопений, характеризуется не разрушением, а агглютинацией тромбоцитов, отсюда наиболее опасное ее проявление — артериальные тромбозы с некрозами кожи и гангреной конечностей. Диагноз ставится при падении числа тромбоцитов более чем вдвое (или ниже 100 000 мкл–1) в отсутствие других причин тромбоцитопении (незначительное снижение числа тромбоцитов имеет неиммунную природу и встречается при гепаринотерапии довольно часто).

2. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — заболевание неясной этиологии; встречается, в частности, при беременности и применении некоторых лекарственных средств (митомицин, циклоспорин), обычно в 30—40 лет. Первично поражается эндотелий мелких сосудов, это приводит к агрегации тромбоцитов, множественным инфарктам и разрушению эритроцитов.

а. Клиническая картина. Типично сочетание следующих синдромов (не обязательно всех).

1) Тромбоцитопения с нормальным или повышенным числом мегакариоцитов в костном мозге.

2) Микроангиопатическая гемолитическая анемия: признаки внутрисосудистого гемолиза (низкий уровень гаптоглобина, повышение активности ЛДГ и уровня непрямого билирубина), выраженный анизоцитоз и пойкилоцитоз, множество фрагментированных, поврежденных эритроцитов.

3) Лихорадка.

4) Поражение почек: почечная недостаточность, небольшая протеинурия, гематурия.

5) Поражение ЦНС: признаки гипоксии головного мозга с волнообразной динамикой симптомов.

Сходное заболевание — гемолитико-уремический синдром — встречается обычно у детей, почки при нем поражаются чаще, а ЦНС — реже. Среди этиологических факторов выделяют токсигенные штаммы Shigella spp. и Escherichia coli.

б. Лечение. Срочная госпитализация в реанимационное отделение и плазмаферез (объем удаленной плазмы 40 мл/кг/сут) обеспечивают выздоровление в 90% случаев. Назначают, кроме того, кортикостероиды (метилпреднизолон, 200 мг в/в 1 раз в сутки) и иногда — антиагреганты (аспирин, 325 мг/сут внутрь, дипиридамол, 100 мг внутрь каждые 6 ч). При необходимости переливают эритроцитарную массу. Тромбоцитарную массу лучше не переливать: она может усилить ишемию. Плазмаферез прекращают через 5 сут после того, как число тромбоцитов достигнет 150 000 мкл–1, исчезнут признаки поражения ЦНС и микроангиопатической гемолитической анемии (могут оставаться фрагментированные эритроциты). При частых рецидивах сеансы плазмафереза проводят профилактически. Если это не помогает, показана спленэктомия; частота рецидивов после нее резко снижается (Ann Intern Med 125:294, 1996).

3. Тромбоцитопения при беременности встречается в 5—10% случаев, обычно она протекает бессимптомно и случайно обнаруживается в III триместре (тромбоцитопения беременных). При таких осложнениях беременности, как преэклампсия, эклампсия и острая жировая дистрофия печени, тромбоцитопения встречается в 20, 50 и 100% случаев соответственно. Другие причины — ДВС-синдром, иммунная тромбоцитопеническая пурпура и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

4. Гиперспленизм приводит к секвестрации до 90% тромбоцитов. Увеличение селезенки с небольшой тромбоцитопенией встречается при многих заболеваниях, но истинный гиперспленизм довольно редок. Лечат основное заболевание. Спленэктомию проводят, если причина гиперспленизма неустранима, при резком увеличении и болезненности селезенки, а также с диагностической целью.

IV. Тромбоцитоз

А. Реактивный тромбоцитоз. Увеличение числа тромбоцитов до 500 000 мкл–1 и выше встречается после спленэктомии и при множестве болезней: злокачественных опухолях, хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях, амилоидозе. Риск тромбозов и кровотечения не повышен, лечения не требуется. После излечения основного заболевания число тромбоцитов нормализуется.

Б. Первичная тромбоцитемия (хронический мегакариоцитарный лейкоз) относится к миелопролиферативным заболеваниям, встречается редко.

1. Клиническая картина. Долгое время болезнь течет бессимптомно, для развернутой стадии характерно сочетание тромбозов (инсульт, инфаркты различных органов, тромбозы артерий конечностей, эритромелалгия) и кровоточивости. Диагноз ставится при тромбоцитозе свыше 600 000 мкл–1 после исключения реактивного тромбоцитоза.

2. Лечение разработано слабо. В отсутствие клинических проявлений оно не показано.

а. Гидроксимочевина (0,5—4 г внутрь 1 раз в сутки) — единственный препарат, способность которого снижать риск тромботических осложнений доказана в контролируемом испытании (N Engl J Med 332:1132, 1995). Поскольку препарат способен вызывать лейкоз, у детей его не применяют.

б. Анагрелид (0,5 мг 4 раза в сутки внутрь) — новый препарат, подавляющий выработку тромбоцитов, предположительно, за счет торможения созревания мегакариоцитов. Опыт его применения ограничен.

в. Интерферон альфа снижает уровень тромбоцитов, но плохо переносится и дорог.

г. Тромбаферез в сочетании с аспирином (325 мг внутрь 1 раз в сутки) успешно применяют при тромбозах.

Тромбоцитопатии.

Тромбоцитопатии можно заподозрить при удлиненном времени кровотечения в отсутствие тромбоцитопении.

А. Приобретенные тромбоцитопатии встречаются гораздо чаще наследственных, а протекают легче; как правило, если нет сопутствующей коагулопатии, они вообще не проявляются клинически.

1. Лекарственная тромбоцитопатия, прежде всего аспириновая, распространена очень широко. Даже однократный прием 80 мг аспирина полностью блокирует агрегационную функцию на 10 сут — срок, необходимый для образования новых тромбоцитов. Все остальные НПВС блокируют агрегационную функцию только на время своего присутствия в крови. Функцию тромбоцитов нарушают бета-лактамные антибиотики и многие другие лекарственные средства, а также алкоголь. Все эти тромбоцитопатии протекают легко и обычно не требуют даже отмены препарата. Аспирин и тиклопидин (длительно действующее НПВС) отменяют за 10 сут до плановой операции. Экстренные операции (кроме нейрохирургических и глазных) не откладывают даже при постоянном приеме аспирина и резком удлинении времени кровотечения. Переливание тромбоцитарной массы полностью устраняет проявления аспириновой тромбоцитопатии, но применяется лишь в тех редких случаях, когда возникает кровотечение.

2. Уремическая тромбоцитопатия нередко протекает бессимптомно, но иногда приводит к выраженной кровоточивости. Определить тяжесть тромбоцитопатии не всегда возможно, поскольку анемия — другое следствие уремии — тоже удлиняет время кровотечения. Активные меры принимают только при кровотечении. В первую очередь проводят гемодиализ. Переливаниями эритроцитарной массы повышают гематокрит до 30%. Десмопрессин (0,3 мкг/кг разводят в 50 мл 0,9% NaCl и вводят в/в за 30 мин) дает хороший эффект на 4 ч. Введение в той же дозе можно повторять п/к каждые 12—24 ч. Можно также использовать концентрированный аэрозоль (15 мг/мл), по одной ингаляции в нос каждые 24 ч. Десмопрессин может вызвать гипернатриемию. Курс конъюгированных эстрогенов (0,6 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут) дает эффект на 2 нед. При кровотечении помогает переливание тромбоцитарной массы, но перелитые тромбоциты быстро теряют способность к агрегации.

3. Миелопролиферативные заболевания приводят к тромбоцитопатии, которая может сопровождаться как тромбозами, так и кровотечениями. В отсутствие клинических проявлений лечение не показано. При кровотечениях могут помочь переливания тромбоцитарной массы.

Б. Наследственные тромбоцитопатии редки. Лечения, кроме переливаний тромбоцитарной массы при кровотечениях, не существует.

VI. Переливание тромбоцитарной массы

А. Тромбоцитарная масса. При обычном способе заготовки из 450 мл донорской крови получают одну дозу тромбоцитарной массы. При ее переливании число тромбоцитов увеличивается на 5000 мкл–1. Тромбаферез позволяет получить от одного донора значительно больше тромбоцитов. При переливании дозы, полученной с помощью плазмафереза, число тромбоцитов возрастает на 30 000 мкл–1. Одну дозу тромбоцитарной массы переливают за 30 мин, премедикация не нужна. Осложнения примерно те же, что при переливании эритроцитарной массы (см. гл. 19, пп. XXII—XXIII).

Б. Показания. Для каждой клинической ситуации существует определенный «трансфузионный порог» — уровень тромбоцитов, после которого необходимо переливание тромбоцитарной массы. При остро развившейся тромбоцитопении без кровоточивости он составляет 10 000 мкл–1, при умеренной кровоточивости (геморрагическая сыпь, скрытое кровотечение из ЖКТ) — 20 000 мкл–1, при значительном кровотечении, например послеоперационном, — 50 000 мкл–1.

В отсутствие кровоточивости перед малой операцией трансфузионный порог составляет 20 000 мкл–1, перед большой операцией — 50 000 мкл–1, перед операциями с высоким риском кровотечения (например, нейрохирургических и офтальмологических) — 100 000 мкл–1.

Ежедневно на восстановление эндотелия и пополнение запаса в селезенке расходуется около 5 ґ 1010 тромбоцитов — примерно столько же содержится в 6 обычных дозах и 1 дозе, полученной при тромбаферезе. Поэтому в большинстве случаев определять уровень тромбоцитов и переливать тромбоцитарную массу можно 1 раз в сутки. Исключение составляют случаи, когда потребление тромбоцитов резко ускорено, например при сепсисе и гиперспленизме.

В. Антитромбоцитарные антитела при многократных переливаниях появляются примерно в половине случаев, эффективность переливаний при этом резко снижается. О присутствии антител говорит увеличение числа тромбоцитов менее чем на 5000 мкл–1 после переливания 6 обычных или 1 тромбаферезной дозы (число тромбоцитов определяют до и через 1 ч после переливания). Повысить эффективность переливаний в таких случаях позволяет подбор донора по AB0, использование свежей тромбоцитарной массы вместо консервированной и иммуноглобулин для в/в введения, 400 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Наследственные коагулопатии

Гемофилии. Чаще всего встречаются гемофилия A (84% случаев) и гемофилия B (15%). Наследование в обоих случаях сцеплено с Х-хромосомой.

А. Гемофилия A обусловлена дефицитом фактора VIII, который принимает участие в активации фактора X. Описано множество мутаций гена, кодирующего фактор VIII. С этим связаны различия активности фактора VIII в различных семьях, которая и определяет форму болезни: легкую (> 5% от нормы), средней тяжести (1—5%) и тяжелую (< 1%). Клиническая картина характеризуется гематомами, гемартрозами и отсроченными кровотечениями после травм и операций. При тяжелой форме препараты фактора VIII вводят 2—4 раза в месяц; легкая форма требует лечения только при травмах или операциях.

1. Лечение проводят под руководством специалиста по гемофилии. Выбор препарата зависит от активности фактора VIII и тяжести кровотечения. Десмопрессин повышает активность фактора VIII в 2—3 раза (см. гл. 18, п. V.А.2), однако перестает действовать после нескольких инъекций. Чтобы не пропустить этот момент, активность фактора VIII определяют до и через 60 мин после введения десмопрессина. Аминокапроновая кислота (антифибринолитическое средство) применяется как дополнительное средство при стоматологических процедурах. Начальная доза 100 мг/кг внутрь (но не более 10 г); затем 50 мг/кг (но не более 5 г) каждые 6 ч в течение 7—10 сут. При гематурии аминокапроновая кислота противопоказана (может вызвать окклюзию мочевых путей). Фактор VIII применяется при тяжелой и среднетяжелой форме гемофилии A. Чтобы предотвратить тяжелые последствия кровоизлияний, препарат следует вводить при малейшем подозрении на кровотечение (например, при жалобах на боль в суставе), не дожидаясь результатов обследования, по принципу «сомневаешься — вводи». Во многих центрах больным выдают на этот случай препараты фактора VIII для самостоятельного введения. Аспирин и другие НПВС противопоказаны: они усиливают кровоточивость.