Иммунологические аспекты опухолевого роста

Содержание работы

Введение………………………………………………………………………………….3

1. Понятие о канцерогенезе………………………………………………………...4
2. История иммунологии опухолей………………………………………………...5
3. Иммунологический надзор……………………………………………………....8
4. Опухолевые антигены…………………………………………………………..10
1. Опухолеассоциированные антигены, распознаваемые антителами...12
5. Неэффективный иммунный ответ на опухолевый антиген…………………..16
6. Иммунодиагностика…………………………………………………………….17
7. Онкомаркёры…………………………………………………………………….18
8. Иммунотерапия………………………………………………………………….23
9. Неспецифическая стимуляция иммунного ответа…………………………….24

Заключение……………………………………………………………………………...28

Список используемой литературы…………………………………………………….29

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Онкологические заболевания  как причина смерти в развитых странах занимают одно из первых мест. По мере старения людей опухолевые заболевания, особенно рак, учащаются. Однако в последние десятилетия наблюдается тенденция к росту числа этих заболеваний среди лиц молодого возраста, поэтому в настоящее время проблема рака — одна из наиболее актуальных и сложных в медицине. Поскольку при снижении активности иммунной системы вероятность возникновения рака возрастает во много раз, иммуноонкология становится одной из важнейших проблем клинической иммунологии. 
 
В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Некоторые патологические состояния и заболевания приводят к тому, что появляются антитела и T-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, — развиваются аутоиммунные реакции. Широкая распространенность аутоиммунных заболеваний, разнообразие клинических проявлений, тяжесть течения и во многих случаях неблагоприятный прогноз объясняют актуальность изучения иммунологических механизмов повреждения тканей и органов, методов их ранней диагностики и лечения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Понятие о канцерогенезе

Канцерогенез  – процесс многофакторный и многостадийный, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, обратимый на ранних стадиях и прогрессирующий лишь у людей, подверженных риску. Инициация канцерогенеза происходит за счет мутаций в генах, регулирующих клеточное деление – протоонкогенах и генах-супрессорах (антионкогенах). Протоонкогены выполняют функцию стимуляции клеточного деления - достаточно инактивации (мутации) одного аллеля протоонкогена чтобы он превратился в «онкоген». Гены-супрессоры (антионкогены) выполняют противоположную функцию - к нарушению деления и дифференцировки клетки приводит инактивация обоих аллелей гена-супрессора. К конечному результату - малигнизации клетки приводит множество дополнительных мутаций в функциональных и регуляторных генах 

Стадии канцерогенеза:

Стадия 1. Первичная мутация гена - активизирует ростовые факторы, стимулирующие деление клетки, а также инактивирует функции антионкогенов и другие генетические структуры, отвечающие за контроль над клеткой со стороны других клеток

Стадия 2. Селективный рост клона из одной клетки, получившей ростовые преимущества и подверженность последующим мутациям

Стадия 3.   Селекция клеток, получивших ростовые преимущества, способствующая переходу от доброкачественной гиперплазии тканей к автономному злокачественному росту

Стадия 4. Появление множественных злокачественных клонов в результате дополнительных генных мутаций, обеспечивающих еще большую автономию от контролирующего действия гормонов и ростовых факторов

Стадия 5. Появление сверхчувствительности злокачественных клеток к дополнительным генным мутациям, которые позволяют приобретать им свойства инвазии и автономного метастазирования  

 

 

2. История иммунологии опухолей

Идея о том, что опухоли могут  вызывать иммунный ответ, была высказана  уже очень давно. Еще в начале века Пауль Эрлих предположил, что у человека с высокой частотой возникают "аномальные зачатки" опухоли, которые неизбежно разовьются в смертельные, если их не будет устранять иммунная система. Согласно этому, опухоль стали рассматривать как структуру, сходную с тканевым трансплантатом и распознаваемую иммунной системой. В развитие этих представлений были начаты эксперименты по стимуляции иммунной системы для отторжения опухолей. Редкие случаи спонтанной регрессии опухолей или их исчезновения после обработки бактериальными вакцинами считались свидетельством эффективного иммунного ответа. Идею Эрлиха об иммунном ответе на "аномальные зачатки" развили далее Бернет и Томас, создавшие на ее основе теорию иммунологического надзора. (см. дальше)

В 30-х гг. XX в. Витебски обнаружил наличие в организме антител к опухолевой ткани. В 50-х гг. Л. А. Зильбер путем воспроизведения анафилактического шока к белкам опухолевой ткани у животных того же вида доказал наличие в опухолях антигенов, чужеродных для организма хозяина. В 1953 г. Фоли окончательно опроверг концепцию, согласно которой опухолевые клетки, поскольку они родились из обычной клетки организма, имеют одинаковое генетическое строение с нормальными, а следовательно, не содержат в себе носителей чуждой для организма генетической информации - антигенов. Фоли индуцировал метилхолантреном опухоль у мыши, а после удаления и реимплантации этой опухоли установил, что ее повторная пересадка сопровождается отторжением, в то время как реимплантация нормальной ткани отторжения не вызывает.

Детальное изучение противоопухолевого иммунитета показало, что существует большое сходство между ним и  трансплантационным иммунитетом. Выяснилось, что в иммунной защите организма  против развивающейся опухоли решающая роль принадлежит не гуморальным  факторам (антителам), а клеточным (лимфоцитам).

 

Роль последнего фактора была выявлена достаточно давно. Еще в 1909 г. Н. Н. Финогенов отметил, что раковые опухоли с выраженной плазмоцитарно-лимфоидной инфильтрацией в строме растут медленнее и дают метастазы позже, чем опухоли, в строме которых эта инфильтрация либо слабо выражена, либо отсутствует. Берг в 1959 г. установил, что больные, оперированные по поводу рака молочной железы, жили тем дольше после операции, чем сильнее в опухоли была выражена лимфоидная инфильтрация: послеоперационный срок жизни 73% больных с выраженной лимфоидной инфильтрацией в опухоли превышал десять лет. У пациентов без лимфоцитарной инфильтрации опухоли срок жизни был значительно короче, чем у больных первой группы, у которых к тому же очень редко отмечались метастазы опухолей в подмышечные лимфатические узлы, чего нельзя было сказать о больных второй группы.

В 1961 г. Миллер и Гуд установили, что удаление тимуса у экспериментальных животных приводит к учащению возникновения и к сокращению латентного периода развития опухолей, индуцированных вирусами или химическими канцерогенами, а также снижает резистентность животных к трансплантируемым опухолям. В то же время, если у животного удалить тимус, а затем произвести его пересадку от другого животного (естественно, при работе на животных одной генетической линии), то резистентность к злокачественным новообразованиям в значительной степени восстанавливается.

Данные вскрытий показывают, что  у людей, погибших от злокачественных  опухолей, значительно более резко, чем у больных того же возраста, умерших от других заболеваний, выражены атрофические изменения в тимусе.

Итак, все приведенные данные говорят  о том, что в резистентности организма  к опухолям важную роль играют лимфоциты (прежде всего - T-лимфоциты).

Другая особенность противоопухолевого иммунитета заключается в том, что, как и после трансплантации органов  и тканей, при онкологических заболеваниях наблюдается феномен усиления, когда антитела блокируют как рецепторы Т-киллеров, так и, обволакивая опухолевые клетки, препятствуют выявлению их антигенов, «усиливая» таким образом, опухоль.

Однако по отношению к свободным  злокачественным клеткам (лейкозы, метастатические клетки) антитела обладают разрушающим действием.

Долгое время среди онкологов  бытовало мнение, что развившаяся  в организме опухоль резко  снижает уровень его резистентности к инфекционным заболеваниям, то есть считалось, что опухоли подавляют  иммунитет. Однако более детальное  изучение иммунитета при опухолях заставило  коренным образом изменить взгляд на последовательность процессов, развивающихся  в организме при опухолевой болезни.

Первые сведения об этом были получены при изучении отдаленных результатов  лечения иммунодепрессантами больных  с трансплантированной почкой. Статистические исследования показали, что иммунодепрессантная  терапия после пересадки почки (с целью подавления иммунитета организма  и предотвращения процесса отторжения трансплантированного органа) ведет  к значительному учащению онкологических заболеваний.

Так, по данным мировой статистики, в 1969 г. у больных с трансплантированной  почкой на фоне применения иммунодепрессантов отмечалось развитие опухолей в семи случаях на тысячу больных, а в 1971 г. (то есть с удлинением срока применения препаратов, подавляющих иммунитет) - в 11.6 случаев на тысячу. В то же время  за период с 1969 по 1971 гг. у больных  того же возраста, перенесших операции, по своему объему и травматичности близкие к трансплантации почки (но, естественно, без применения иммунодепрессантов), частота онкологических заболеваний  составила всего 0.08 случая на тысячу больных.

Введение антилимфоцитарной сыворотки (подавляющей активность Т-лимфоцитов) больным с пересаженными органами также привело к увеличению частоты  возникновения злокачественных  опухолей.

Эти и аналогичные им данные позволили  сформулировать принцип взаимоотношения опухолей и иммуногенной реактивности организма, диаметрально противоположный тому, который был ранее: сначала - подавление иммунитета, а затем на этом фоне - возникновение опухоли.

В настоящее время существует гипотеза, принадлежащая Макфарлану Бернету, получившая название иммунологического надзора.

3. Иммунологический надзор

Существует мнение, что  в организме человека постоянно  образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Гипотеза Бернета и Томаса состояла в том, что иммунная система постоянно следит за появлением в организме измененных клеток и при распознавании разрушает их. Таким образом, согласно данной концепции, противоопухолевый иммунный ответ формируется на ранней стадии развития опухоли и обеспечивает ее уничтожение в большинстве случаев до того, как она даст клинические проявления. Эти ученые высказали также предположение, что иммунная система важна для задержки роста опухолей и для регрессии уже развившихся опухолей. В качестве подтверждения этих взглядов приводились различного рода данные.

• При патологоанатомическом  исследовании может быть выявлено больше опухолей, чем по клиническим проявлениям.

• Во многих случаях опухоли  инфильтрированы лимфоцитами и  иногда это может быть благоприятным  признаком.

• Возможна спонтанная регрессия  опухолей.

• Наиболее часто опухоли  возникают у новорожденных и  в старческом возрасте, т.е. когда  иммунная система функционирует  менее эффективно.

• Опухоли часто развиваются  у лиц с иммуносупрессией.

Опухолевые антигены могут  распознаваться клетками иммунной системы  или антителами. У человека связь  с вирусами установлена для немногих типов злокачественных новообразований, но среди них рак печени и шейки  матки - распространенные причины смерти. Мишенями для распознавания при иммунном ответе на опухоль могут служить не только вирусные антигены, но и так называемые опухолеассоциированные антигены - компоненты опухолевых клеток, измененные относительно нормальных клеток организма.

Получены многочисленные данные о генетических изменениях - мутациях, амплификации генов, хромосомных  делециях и транслокациях, происходящих в клетках большинства опухолей. Некоторые из этих генетических аберраций приводят к экспрессии измененных молекул в опухолевых клетках, другие - к сверхэкспрессии нормальных молекул. Подобные изменения могут быть выявлены либо путем определения иммунного ответа хозяина, либо экспериментально - путем иммунизации животных других биологических видов материалом опухоли.