Иммунологические аспекты опухолевого роста

 

 

 

 

 

7. Онкомаркёры

Лабораторная диагностика онкологических заболеваний основывается на обнаружение в организме опухолевых антигенов, противоопухолевых иммунных лимфоцитов и иммуноглобулинов и медико-генетического обследования.

Опухолевые маркеры (опухолеспецифические антигены).

К маркерам злокачественного роста относятся вещества разной природы: анти-гены, гормоны, ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен особенностями метаболизма раковой клетки, которые обеспечивают ее автономность, агрессивность роста, способность к метастазированию. Аномальная экспрессия генома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических ферментов, антигенов и гормонов. Известен широкий спектр маркеров при различных локализациях рака, однако лишь единичные могут в какой-то мере соответствовать понятию “идеальный маркер”.

Диагностическая значимость опухолевого маркера зависит от его чувствительности и специфичности. Пока не существует опухолевых маркеров, отвечающих определению идеальных, то есть маркеров с почти 100% специфичностью (не обнаруживающихся при доброкачественных заболеваниях и у здоровых людей) и 100% чувствительностью (обязательно выявляемых даже на ранних стадиях развития опухоли). При исследовании онкомаркеров большое значение имеет такое понятие как “Cut-off” (контрольный уровень). “Cut-off”, представляет собой допускаемую верхнюю границу концентрации опухолевого маркера у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. “Cut-off” не имеет фиксированного значения и может изменяться в соответствии с назначением теста. Если ставится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, сut-off должен быть установлен на низком уровне для увеличения чувствительности, ценой неизбежного увеличения процента ложноположительных результатов (уменьшения специфичности). Если необходимо увеличить вероятность соответствия положительного результата теста наличию опухоли, сut-off следует установить на высоком уровне для повышения специфичности за счет увеличения процента ложноотрицательных результатов (уменьшения чувствительности).

Характеристика  основных онкомаркеров:

Альфа-фетопротеин (АФП) - онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком эмбриона.

Применение: Определение АФП используется для диагностики, мониторинга, лечения гепатоцеллюлярного рака, диагностики герминогенных опухолей, метастазов любой опухоли в печень, скрининга в группе высокого риска (цирроз печени, гепатит, дефицит альфа-1-антитрипсина), диагностики зародышевых опухолей (тератом), эмбриональной карциномы, хориокарциномы, опухолей желудка, пищевода, поджелудочной железы, пренатальной диагностики (пороки развития нервного канала, синдром Дауна у плода), раннего обнаружения метастазов гепатокарциномы.

Раково-эмбриональный  антиген (РЭА) - гликопротеин, формируемый при эмбриональном развитии в желудочно-кишечном тракте. На уровень РЭА влияет курение и, в меньшей степени, прием алкоголя.

Применение: Определение уровня РЭА в сыворотке крови используется для диагностики, мониторинга лечения и течения рака прямой кишки (повышение концентрации до 20 нг/мл - диагностический признак злокачественных опухолей различной локализации), диагностики опухолей желудочно-кишечного тракта (в частности, поджелудочной железы), легких, молочной железы, диагностики метастазов в печень, мониторинга в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).

Уровень РЭА повышается при  хронических заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях, однако, после выздоровления  уровень РЭА в крови возвращается к нормальным величинам.

Карбогидратный антиген СА 19-9. - гликолипид, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой, толстой кишки и легких.

Применение: Диагностика, мониторинг лечения рака поджелудочной железы. Диагностика гепатобиллиарной карциномы. Раннее обнаружение метастазирования опухоли поджелудочной железы. Злокачественные опухоли толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков, рак легкого.

 

Муциноподобный ассоциированный антиген (МСА) – опухолеассоциированный антиген, присутствующий в клетках молочной железы, представляет собой сывороточный муцингликопротеид..

Показатель  используется для: диагностики рака молочной железы, мониторинга больных раком молочной железы, диагностики отдаленных метастазов рака молочной железы.

Раковый антиген  СА-125 - гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. Концентрация антигена повышается при заболеваниях этих тканей, беременности и менструации.

Применение. Диагностика серозного рака яичника. Диагностика рецидивов рака яичника. Мониторинг лечения и контроль течения рака яичников. Диагностика новообразований родовых путей, брюшины, плевры. Диагностика серозного выпота в полости (перитонит, плеврит). Диагностика эндометриоза.

Углеводный антиген  СА-72-4 - муциноподобный опухолеассоциированный антиген метастазирующих опухолевых клеток.

Применение. Диагностика рака желудка (специфичность - 100%). Диагностика рака яичника (аденокарцинома). Диагностика бронхогенного немелкоклеточного рака легкого. Мониторинг лечения и контроль течения рака желудка. Диагностика рецидивов рака желудка. Мониторинг лечения и контроль течения муцинозного рака яичника.

Раковый антиген  СА-15-3 - антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых может определяться на эпителии секретирующих клеток и в секретах.

Применение. СА-15-3 главным образом используется для мониторинга течения заболевания и эффективности лечения рака молочной железы. При прочих опухолях (карцинома яичников, шейки матки и эндометрия) повышение уровня маркера наблюдается только на поздних стадиях развития. Определение его концентрации используется для: диагностики карциномы молочной железы, мони-торинга рака яичников, простаты, легких, мониторинга лечения и диагностика рецидивов рака молочной железы.

 

Бета-хорионический гонадотропин (b-ХГ) b-ХГ-гликопротеид, выделяемый синтициальным слоем трофобласта во время беременности.

Применение. Обнаружение b-ХГ в сыворотке служит методом ранней диагностики беременности и патологии развития беременности. В онкологии определение b-ХГ используется для контроля лечения трофобластических и герминогенных опухолей: карцинома яичника, плаценты, хорионаденома, несеминоматозные герминомы, семиномы, опухоли трофобласта.

Антиген плоскоклеточной  карциномы (SCC) представляет собой гликопротеид.

Применение. Мониторинг течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки, носоглотки и уха.

Простатический  специфический антигена (ПСА) - гликопротеид, выделяемый клетками эпителия канальцев предстательной железы.

Применение. Диагностика и мониторинг лечения рака предстательной железы, при котором концентрация его увеличивается, а также мониторинг состояния пациентов с гипертрофией простаты в целях как можно более раннего обнаружения рака простаты, то есть скрининг рака простаты у мужчин старше 50 лет (в динамике).

Свободный простатический специфический антиген (сПСА). Клиническая ценность определения ПСА в крови значительно возрастает при определении различных его форм, соотношение которых соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе.

Применение. Дифференциальная даигностика рака и гиперплазии простаты.

Нейронспецифическая енолаза (НСЕ) - цитоплазматический гликолитический фермент, присутствующий в клетках нейроэктодермального происхождения, нейронах головного мозга и периферической нервной ткани.

Применение: Диагностика, мониторинг лечения мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы, лейкозы.

Фрагмент цитокератина 19 (CYFRA-21-1). 

Применение. Мониторинг маркера CYFRA-21-1 во многих случаях позволяет диагностировать карциномы мочевого пузыря и шейки матки.

 

 

Специфический антиген  рака мочевого пузыря (САРМП).

Применение. Определение САМРП в моче является скрининговым методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического наблюдения за пациентами после оперативного лечения.

Бета-2-микроглобулин (b2-МГ) - низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер.

Применение. Определение b2-МГ используется для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации лимфоцитов при трансплантации почки, прогнозирование неходжкинских лимфом.

Концентрация  бета-2-микроглобулина в крови повышается при: 

- почечной недостаточности,  острых вирусных инфекциях,

- иммунодефицитах, в том числе СПИДе,

- аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах (В-клеточных), миеломе, - острых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС.

Концентрация  в моче повышается при: 

- диабетической нефропатии,

- интоксикации тяжелыми  металлами (соли кадмия).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. Иммунотерапия

В настоящее время значение иммунотерапии не велико.

Иммунотерапия имеет долгую историю, однако лишь в редких случаях  этот метод применим как основной. Иммунолечение может быть активным или пассивным, специфическим или неспецифическим и даже комбинированным. Активная иммунотерапия остается пока большей частью на стадии экспериментальной разработки.

Специфическая активная иммунизация. В экспериментах на животных оказался до некоторой степени успешным подход, основанный на применении инактивированных опухолевых клеток для иммунизации до прививки опухоли. Намного менее удачными оказались попытки вызвать регрессию развившихся опухолей. Большие усилия были направлены на то, чтобы найти способ повышения иммуногенности опухолевых клеток, однако пока это не дало практического выхода. Новые данные - о презентации Т-клеточных эпитопов молекулами МНС и о зависимости иммунного ответа на стадии индукции от костимулирующих факторов - позволили начать разработку более рациональных подходов.

Так, в опытах на животных установлено, что трансфекция генов В7 или цитокинов, например ИЛ-2, ИЛ-4, ИФуили ГМ-КСФ, в опухолевые клетки существенно увеличивает иммуногенность этих клеток. Кроме того, путем иммунизации определенными пептидными эпитопами с применением новых адъювантов удалось индуцировать образование цитотоксических Т-лимфоцитов, способных вызывать отторжение экспериментальных опухолей. Для непосредственной иммунизации животных могут быть также использованы полученные методом генетической инженерии фрагменты ДНК, кодирующие опухолевые антигены и костимуляторные молекулы; это позволяет устранить генетические ограничения, мешающие при использовании самих опухолевых клеток для иммунизации. У животных все указанные методы могут обеспечивать защиту при последующей пересадке опухоли, но значительно менее эффективны при лечении развившихся опухолей. Таким образом, лишь немногие данные указывают на то, что специфическая активная иммунизация применима для противоопухолевой терапии у человека.

9. Неспецифическая стимуляция иммунного ответа

Для этой цели используют различные  агенты. У человека большинство попыток  системной терапии не дает успеха, однако локальное применение противотуберкулезной вакцины - БЦЖ - может быть эффективным: введение БЦЖ в очаг поражения  способно вызвать регрессию меланомы. И, кроме того, неспецифическая локальная  иммунизация БЦЖ эффективна при  опухолях мочевого пузыря.

Иммунизация против онкогенных вирусов.

Поскольку все больше данных указывает на роль вирусов в развитии некоторых онкологических заболеваний у человека, наиболее перспективным направлением иммунизации может быть предотвращение инфекций, вызываемых потенциально онкогенными возбудителями. Массовая иммунизация против гепатита В несомненно уменьшит частоту возникновения первичного рака печени. Возможна вакцинация людей определенной группы риска против вирусов папилломы, вируса Т-клеточного лейкоза человека и вируса Эпштейна-Барр.

Пассивная иммунотерапия  моноклональными антителами имеет некоторые перспективы, но с ограничениями.

На раннем этапе исследований был сделан ряд попыток применить  пассивную иммунотерапию поликлональной антисывороткой, но они остались без продолжения из-за трудности получения специфичных антител в высоких титрах. Возможно, эти проблемы поможет решить гибриломная технология получения моноклональных антител. Хотя специфические опухолевые антигены пока не обнаружены, все же выявлена повышенная экспрессия определенных антигенов на клетках некоторых опухолей, что открывает путь для терапии с помощью мАт, поскольку повреждение нормальных клеток организма, несущих те же антигены, может быть при этом незначительным или отсутствовать. Моноклональные антитела могут использоваться как в виде чистых препаратов, так и в конъюгированной форме - с лекарственными средствами, пролекарствами, токсинами, цитокинами или изотопами. Однако имеется целый ряд ограничений для применения антител с терапевтической целью.

Несмотря трудности, уже  получены некоторые обнадеживающие результаты. В исследовании, проведенном  по методу случайной выборки, мАт были использованы для лечения рака толстой кишки после хирургического удаления первичной опухоли. Мишенью терапии были микрометастазы, что исключало проблемы, связанные со слабым проникновением мАт в массу опухоли. Такое лечение существенно продлевало жизнь больных. Определенные перспективы обнаруживает и применение радиоактивно меченных антител к В-клеткам в случае лимфом, устойчивых к традиционным методам лечения.