Экспериментальные приемы исследования

   Эпидемиологические испытания принято иногда классифицировать в зависимости от изучаемой популяции и характера вмешательства. Если изучаемая популяция состоит из пациентов, т. е. лиц, уже имеющих определенное заболевание, а основной целью является оценка эффективности новых лекарственных препаратов (методов лечения), такое исследование называется клиническим испытанием. Если субъектами исследования являются лица, свободные от данного заболевания, а вмешательство направлено на его профилактику, такие исследования называют полевыми испытаниями. Данная классификация не является общепринятой, поскольку принципиальных различий между этими двумя видами исследований с методической точки зрения нет. Как уже отмечалось, эпидемиологические испытания должны быть контролируемыми, т. е. организованы таким образом, чтобы минимизировать влияние ошибок, а также учитывать возможный мешающий фактор. Этого можно добиться, применяя уже упоминавшиеся приемы формирования групп сравнения (подбор, рестрикция и т. д.), причем наиболее эффективным из них является, безусловно, рандомизация. Эпидемиологические испытания организуются, как правило, как когортные исследования с рандомизированной выборкой. Наиболее распространенный термин для обозначения такого исследования — рандомизированное контролируемое испытание (РКП).

   Рандомизация представляет собой распределение участников исследования по группам таким образом, чтобы каждый из них имел известные и равные шансы оказаться в одной из групп. Рандомизация устраняет предвзятость отбора в назначении вмешательства, обеспечивает возможность маскирования («ослепления») участников и исследователей, дает возможность использования теории вероятности при статистическом оценивании различий в исходах между группами. Основными элементами рандомизации являются генерация непредсказуемой последовательности включения участников испытания и сокрытие этой последовательности, в первую очередь от исследователей, вовлекающих участников в РКИ. Наиболее эффективным способом рандомизации является генерация случайных чисел с помощью соответствующих компьютерных программ. Существуют различные, часто достаточно сложные способы рандомизации: достаточно перечислить некоторые ее виды, чтобы понять, что в учебнике просто нет места для подробного изложения всех аспектов проведения РКИ (простая рандомизация, блоковая/рестриктив-пая рандомизация, стратификационная рандомизация, взвешенная рандомизация, кластерная рандомизация и т. п.). По способу организации рандомизированных контролируемых испытаний также сильно отличаются (параллельные рандомизированные контролируемых испытаний, перекрестные рандомизированные контролируемых испытаний, рандомизированные контролируемых испытаний с факториальным дизайном и т. п.). Варьирует и возможное количество участников рандомизированных контролируемых испытаний: количество участников может быть переменным и фиксированным. Определенные преимущества (более высокую надежность результатов) имеют так называемые многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Важным элементом протокола рандомизированных контролируемых испытаний является «ослепление» участников. Возможно проведение «двойных слепых» (когда ни пациенты, ни врачи, изучающие их состояние, не знают о том, кто получает испытываемое вмешательство) и даже «тройных слепых» (анализ данных проводится «вслепую») РКИ. Рандомизированные клинические испытания проводятся с плацебо-контролем. Однако это не всегда технически возможно (например, при оценке эффективности новых хирургических вмешательств), а иногда невозможно по этическим соображениям (в этих случаях группа сравнения получает другое вмешательство и проводится сравнение различных видов вмешательства). Для количественной оценки результатов рандомизированных контролируемых испытаний применяются следующие показатели: абсолютный и относительный риск, разность рисков, атрибутивная фракция и др. Данные отдельных рандомизированных контролируемых испытаний часто оказываются противоречивыми. Причин может быть много, однако наряду с возможными методическими дефектами, очень часто эта проблема связана с недостаточной статистической мощностью каждого отдельного исследования. Одним из способов решения данной проблемы является создание систематических обзоров и их количественной разновидности — мета-анализа.

Полевые испытания  отличаются от клинических испытаний  в том, что они работают с индивидами, которые еще не заболели и поэтому  не являются пациентами. В то время  как пациенты в клинических испытаниях могут страдать от осложнений заболевания, с высокой вероятностью за относительно короткий промежуток времени, риск же возникновения заболевания в  первый раз обычно относитально низок. Соответственно, полевые испытания обычно требуют значительно большего количества участников, чем клинические испытания, и поэтому они значительно дороже. Более того, поскольку участники испытаний не являются пациентами, приходящими в некий общий центр для получения лечения, полевые испытания очень часто требуют, чтобы к испытуемым приходили туда, где они обычно находятся (на работу, домой или в школу); или возникает необходимость создания центов, в которых можно производить это исследование, и куда индивидуумы будут обращаться. Это добавляет дополнительную стоимость планам исследования.

Высокая стоимость  полевых испытаний ограничивает их использование для изучения профилактических средств для крайне часто встречающихся, или для крайне тяжелых заболеваний. Было выполнено несколько полевых испытаний для того, чтобы определить эффективность больших доз витамина С в профилактике простуды (Karlowski и соавторы, 1975; Dykes и Meier 1975). Полиомиелит редкое, но серьезное заболевание, являлось достаточно серьезной проблемой для общественного здоровья и в связи с этим, возникла необходимость организации того, что на сегодняшний день считается наибольшим формальным экспериментом на людях, когда либо проводившемся - испытания вакцины Солка. В этом испытании вакцина или плацебо были применены на сотнях тысяч школьников (Francis и соавторы, 1955). Когда изучаемое заболевание возникает редко, более эффективным может оказаться изучение пациентов, которые имеют более высокий риск развития данного заболевания. Таким образом испытание вакцины против гепатита В, было выполнено в популяции гомосексуалистов Нью-Йорка, среди которых инфекция гепатита В возникала со значительно большей частотой, чем среди обычных жителей города (Szmuness 1980). Аналогичные идеи часто применяются и в клинических испытаниях, которые могут концентрироваться на пациентах с высоким риском побочных эффектов. Несколько клинических исследований по эффекту от снижения уровня холестерина, с целью снижения риска развития повторного инфаркта миокарда, были проведены на пациентах, уже перенесших инфаркт миокарда, поскольку такие пациенты имеют более высокий риск развития повторного инфаркта миокарда (Leren,1966; Detre и Shaw 1974). Значительно более дорогостоящим является выполнение испытания, которое бы изучило эффект снижения уровня холестерина на первичное возникновение инфаркта миокарда, поскольку для того, чтобы обеспечить адекватный результат, в исследование должно быть включено значительно большее количество людей. Исследование по воздействию на множественные факторы риска (MRFIT) являлось полевым испытанием нескольких первичных профилактических воздействий, направленных на борьбу с инфарктом миокарда, включая диету. Хотя оно включало только пациентов высокого риска, и пыталось снизить риск несколькими одновременными вмешательствами, это исследование включало 12866 испытуемых и стоило 115 миллионов долларов (практически полмиллиарда долларов в деньгах сегодняшнего дня) (Kolata1982). Точно также как и в клинических испытаниях, воздействие в полевых испытаниях должно быть распределено таким образом, чтобы группы оказались сравнимыми, и оно должно удалить любое сознательное вмешательство со стороны персонала в распределение на группы воздействия. Вновь случайное распределение является идеальным методом выбора, но сложности применения подобной схемы в крупномасштабных полевых испытаниях, может перевесить ее преимущества. Например, может оказаться удобным распределять вакцину по группам, которые обрабатываются абсолютно идентично, особенно если вакцину достаточно сложно транспортировать и хранить. Поскольку такие воздействия могут оказать серьезное влияние на интерпретацию  экспериментальных исследований, необходимо внимательно взвесить их положительные и отрицательные стороны.

3. Неконтролируемый эксперимент. Естественный эксперимент.

   Неконтролируемый эксперимент в виде наблюдения за результатами вмешательства является самым древним и примитивным видом эксперимента. Он дает достаточные основания для оценки вмешательства, только если размер эффекта огромен. Так, хинин при малярии и нитроглицерин при стенокардии демонстрируют замечательный эффект, который не нуждается в дальнейшей проверке.

За редкими  исключениями медицинские вмешательства  оказывают небольшое влияние на исход болезни и его легко не заметить, если проводить неконтролируемый эксперимент. Так же легко обнаружить эффект там, где его нет.

Важнейшей причиной обнаружения эффекта там, где  его нет, является волнообразность  естественного течения болезни. Хроническим болезням свойственно проходить через периоды затишья (ремиссии) и периоды обострения. Больной обычно обращается к врачу в периоде обострения. Очевидно, что, поскольку вслед за обострением придет ремиссия, что бы ни делал врач, больному станет легче (рис. 3-3). Например, долгие годы применяли рентгенотерапию для лечения остеоартрита и болезней позвоночника (см рис. 2-15). Больным объясняли, что им станет легче после начала лечения или чуть позднее, но может быть и временное ухудшение состояния. Это объяснение было правильным, но оно лишь соответствует естественному течению болезни и не говорит ничего об эффективности лечения.

Регрессия к  средней является второй важнейшей  причиной ошибок в оценке вмешательства. Регрессия к средней означает тенденцию аномальных (больших и малых) величин «нормализоваться» со временем, т.е. е. приближаться к средним групповым характеристикам. При неэффективном воздействии или при отсутствии воздействия у людей, выбранных по признаку «высокого артериального давления», со временем произойдет некоторое снижение АД. Этим обоснованы необходимость повторного измерения давления и правило повторного измерения любых переменных после обнаружения неожиданного отклонения, например при лабораторном исследовании по множеству признаков. Тот же эффект имеет место вследствие ограниченной воспроизводимости клинических и инструментальных данных. Например, известно, что при гастродуоденоскопии врач может обнаруживать язвы там, где их нет, и не замечать имеющиеся язвы. При повторном исследовании врач может не заметить язву, которая была при первом исследовании. В обычной практике врач лечит только тех, у кого найдены язвы. Некритически мыслящий врач будет полагать, что эти больные были излечены.

Поскольку врачи действуют для блага пациентов, им естественно верить в то, что от их действий больным становится лучше. Это называют психологической систематической ошибкой в оценках врачей

Врачи, размышляя над результатами лечения, находятся под впечатлением недавних или ярких случаев — вспомнить и систематизировать всех подобных пациентов невозможно. Такое смещение в оценке результатов лечения называют смещением воспоминания (recall bias, англ.). Единственным способом избежать ошибок, связанных с оценкой медицинских вмешательств в неконтролируемом эксперименте или по результатам текущей практики, является проведение контролируемых испытании. Неконтролируемый эксперимент широко применяется на практике для оценки эффективности мероприятий. Эти исследования основаны по принципу: «проведем мероприятие и посмотрим, что получилось». Бесспорно, они имеют определенную диагностическую значимость, однако в большой степени подвержены ошибкам. Например, снижение заболеваемости после применения новой вакцины может быть связано не с эффектом иммунизации, а естественным снижением, отражающим, например, характер многолетней динамики эпидемического процесса.

   Под естественным экспериментом  понимают обычно ситуацию, в которой  повышение (прекращение) заболеваемости  происходит под действием природных  факторов или факторов, являющихся  побочным следствием человеческой  деятельности, т. е. не зависящих  от воли исследователя (авария  на атомной электростанции, разрушительное  землетрясение, сброс токсичных  отходов в водоем, неосторожное  применение нового лекарственного  препарата и т. п.). Такая ситуация  может представить уникальные  данные, которые вряд ли возможно  получить в специально организованном  исследовании. Безусловно, изучение  данных естественного «эксперимента»  может привести к ценным выводам.

Наверное, наиболее известным примером прототипа всех известных естественных экспериментов является элегантное исследование холеры в Лондоне, выполненное Джоном Сноу (John Snow). В Лондоне в середине девятнадцатого века имелось несколько водопроводных компаний, которые доставляли питьевую воду жителям города. Естественный эксперимент Сноу состоял в том, что он сравнил смертность от холеры среди людей, которые получали воду от двух основных водопроводных компаний Southwark и Vauxholl, компании, которая прокачивала из реки Темзы воду, загрязненную канализационными стоками, и компании Lambeth, которая в 1852 году изменила место сбора от Hungerford Market на Thames Ditton, получив, таким образом, источник воды без канализационных загрязненний. Вот как Сноу (Snow, 1860) описал это:

«…….перемешивающийся характер водоснабжения, предоставляемого компанией Southwark и Vauxholl с тем, что предоставляла компания Lambeth во многих частях Лондона, мог предоставить наиболее серьезные доказательства одной или другой стороне. В кварталах, снабжаемых обеими компаниями, перемешивание этого водоснабжения было очень тесным, водопроводные трубы всех компаний тянулись по всем улицам, заходя практически во все дворы и аллеи. Несколько домов снабжались одной компанией и несколько другой, в соответствии с решением владельца или жильца в том момент, когда водопроводные компании активно конкурировали друг с другом. Во многих случаях один и тот же дом на разных сторонах имел снабжение из различных источников. Каждая компания предоставляла воду, как богатым, так и бедным, как в большие дома, так и в маленькие, и не было никаких различий в условиях или профессии человека, который получал воду от различных компаний. Было очевидно, что ни один эксперимент не мог бы быть разработан более детально для того, чтобы проанализировать эффект водоснабжения на распространение холеры.

Эксперимент, кроме  того, был еще и очень большим. Не менее чем 300000 человек, обоих полов, всех возрастов, всех рангов и сословий - от дворян, до очень бедных - были разделены  на две группы вне их собственного выбора, и в большинстве случаев  даже без их знания. Одна группа получала воду, содержащую канализационные стоки  Лондона, и среди них могли  находиться испражнения пациентов  с холерой, а другая группа получала воду, абсолютно чистую от загрязнений.

Для того чтобы  завершить этот эксперимент все, что было необходимо – это выяснить, кто предоставлял воду в каждый индивидуальный дом, где возникали случаи холеры».

Имеется два  основных типа не экспериментальных  исследований в эпидемиологии. Первый – это когортное исследование (так же называемое исследованием заболеваемости), является прямым аналогом экспериментов. Здесь сравниваются различные группы воздействия, но (как и в случае исследования Сноу) исследователь не назначает воздействия самостоятельно. Другое исследование – это исследование по типу случай-контроль, которое использует дополнительный шаг в формировании группы пациентов в зависимости от результата. Этот дополнительный выборочный шаг может привести к тому, что исследование по типу случай- контроль оказывается значительно более эффективным, чем когортное исследование популяции в целом, но оно приводит к тому, что появляются значительные возможности для систематических ошибок, отсутствующих в типичных когортных исследованиях.

4.  Моделирование эпидемического процесса. Метод моделирования. История моделирования эпидпроцесса. Принципы моделирования эпидемиологического процесса.