Кинетика этилового спирта в организме беременной женщины и плода

Существует мнение, что действие этилового спирта на эмбрион не является прямым, оно опосредовано через ацетальдегид, обладающий свойством вызывать мутации  в половых клетках.

Длительное введение этилового  спирта самкам приводит к торможению оплодотворения и имплантации яйцеклеток, резорбции зародышей (А.М. Скосырева; А.П. Кирющенков). У золотистых хомячков под воздействием этилового спирта уменьшается число оплодотворенных яйцеклеток, выражена полиспермия, ведущая к ранней гибели эмбрионов или рождению неполноценных детенышей (Б.П. Хватов). Благодаря высокой концентрации, которая создается в маточных трубах и матке, этиловый спирт может повреждать яйцеклетку еще до имплантации в эндометрий.

Этиловый спирт обладает свойством  нарушать структуру и функцию  эмбриональных клеток. Он тормозит митотическое деление их, что приводит к уменьшению клеточной массы органов. Даже однократное воздействие этилового спирта тормозит эмбриональное развитие. На ранних этапах через 24-42 ч после введения этилового спирта крысам непосредственно вслед за спариванием обнаружено зависимое от дозы уменьшение количества клеток в бластуле, значительное увеличение количества дегенеративных бластул.

Этиловому спирту свойственно индуцировать в эмбриональных клетках аномалии хромосом, а именно аберрации хромосом в соматических и генеративных клетках  экспериментальных животных, культуре лимфоцитов и эмбриональных фибробластов. И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук в опытах на взрослых белых крысах показали, что введение в желудок 40% раствора этилового спирта в количестве 2 мл уже через 1 ч приводит к увеличению числа аберрантных клеток. Через 24 ч количество их достигает 3,2%, а через 48 ч - 4%. Этот эффект сохраняется на высоком уровне длительное время, вплоть до 28-го дня. К этому времени поврежденные клетки элиминируются, а хромосомы подвергаются репарации. Количество полиплоидных элементов вырастает в 6 раз с последующим уменьшением до нормы. Значительная полиплоидизация клеток костного мозга и образование кольцевых хромосом весьма характерны для цитогенетического действия этилового спирта. Основываясь на этих данных, И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук предполагают, что индуцирование этиловым спиртом хромосомных аберраций в эмбриональных клетках является ведущим или одним из ведущих звеньев патогенеза алкогольного синдрома плода.

Важным аргументом сторонников алкогольной теории возникновения алкогольного синдрома плода являются данные о метаболизирующей функции плаценты в отношении ацетальдегида. Считается маловероятным проникновение ацетальдегида через этот барьер, тем более в значительных концентрациях. В плаценте крыс, получавших этиловый спирт, концентрация ацетальдегида не превышает 25% от содержания в крови беременных самок. В крови плодов это вещество не обнаруживается вовсе. Поэтому вероятность проникновения ацетальдегида через плаценту, по крайней мере при нормальном течении беременности, даже в небольшом количестве представляется незначительной. Кроме того, на ранних стадиях беременности ацетальдегид не образуется в тканях эмбриона в связи с неактивностью АДГ. По-видимому, у здоровых беременных женщин плацента также непроницаема для ацетальдегида. Образование этого вещества в печени плода возможно лишь на поздних стадиях беременности, однако с невысокой интенсивностью из-за низкой активности АДГ. Тем не менее существует точка зрения о том, что эмбриогенез нарушает все же не этиловый спирт, а именно ацетальдегид. Подобно этиловому спирту, этот метаболит обладает многосторонним биологическим действием: нарушает обмен веществ, функцию клеточных мембран, нервную проводимость, баланс циклических нуклеотидов, образование и секрецию ряда гормонов - гонадотропинов, пролактина, окситоцина, глюкокортикоидов, тироксина. Многие исследователи считают, что ацетальдегиду свойственны мутагенные и тератогенные свойства. Эмбриотоксические эффекты его проявляются намного сильнее, чем этилового спирта. Так, если этиловый спирт в концентрации 1200 мкМ еще не обладает токсичностью, то ацетальдегид в концентрации 880 мкМ вызывает гибель 31% кишечных палочек при 30-минутной экспозиции. При этом у выживших микроорганизмов частота спонтанных мутаций возрастает в 4,5 раза. Добавление ацетальдегида к культуре постимплантационных эмбрионов в количествах, создающих концентрацию его 0,01 - 0,05 мг/мл, приводит к быстрой гибели этих эмбрионов.

У беременных крыс  ацетальдегид может  вызывать не только резорбцию эмбриона, но и замедление развития скелета, гипотрофию плода. В опытах на крысах показано, что в случае введения его с 8-го по 15-й день беременности задерживаются  оссификация поясов конечностей, более выраженная в дистальных отделах, и окостенение аксилярного скелета. Аномалии развития проявляются в виде искривления ребер и др. Даже небольшие количества ацетальдегида тормозят нейруляцию с развитием экзенцефалии, происходит деформация головного мозга, подавление роста аллантоиса и незавершение осевого вращения. Токсическое действие ацетальдегида в наибольшей мере проявляется на начальных стадиях онтогенеза, когда еще отсутствуют плацента, печень и другие структуры, осуществляющие детоксикацию (В.Б. Попов и соавт.; А.М. Скосырева).

Алкогольный синдром плода возникает  вследствие прямого действия ацетальдегида на эмбрион в связи с наличием у этого вещества цитотоксических, эмбриотоксических и тератогенных свойств. По мнению авторов, это происходит при нарушении окисления ацетальдегида в ацетилкофермент А, что сопряжено с нарастанием концентрации ацетальдегида в крови выше 40 мкМ. Обычно такие уровни ацетальдегида наблюдаются у больных хроническим алкоголизмом, по-видимому, в связи с поражением митохондрий гепатоцитов  и дефицитом активности АльДГ, вызванным ингибирующим действием на этот фермент самого ацетальдегида. Допускается также, что ацетальдегид в больших концентрациях может повреждать плаценту, вследствие чего увеличивается проницаемость ее для любых веществ, в том числе самого ацетальдегида.

Риск рождения детей с алкогольным  синдромом плода резко возрастает при приеме алкогольных напитков, даже однократном и в минимальных  количествах, беременными женщинами  во время лечения тетурамом. В таких случаях концентрация ацетальдегида в крови может достигать 1000 мМ. Verghelyi и соавторы наблюдали семью, где женщина, страдавшая тяжелой формой алкоголизма, после 6 неудачных беременностей родила ребенка с алкогольным синдромом плода. Она лишь однажды в ранний срок беременности употребила небольшое количество алкоголя во время лечения тетурамом.

Тетурам  применяется для лечения хронического алкоголизма. Тетурам противопоказан при беременности. В опытах на крысах установлено, что при сочетанном воздействии этилового спирта и тетурама возрастает частота резорбции плодов, замедляется развитие скелета и резко снижается масса тела потомства.

Некоторые исследователи считают, что непосредственной причиной возникновения  алкогольного синдрома плода, возможно, являются нарушения обмена веществ, особенно углеводов, витаминов, микроэлементов, которые возникают при алкоголизме.

Дефицит массы тела, аномалии развития и дисфункция центральной нервной  системы встречаются у новорожденных  от женщин, которых во время беременности лечили кортикостероидами. В связи  с этим допускают, что нарушения  внутриутробного развития, индуцированные этиловым спиртом, наряду с другими  причинами, могут быть следствием дисфункции гипофизарно-надпочечниковой системы  беременных женщин и плодов. Активация  этой системы этиловым спиртом происходит при каждом опьянении, отсюда и реальная возможность появления указанных  нарушений. Следует учитывать, что  при любой алкогольной интоксикации активность коркового вещества надпочечников  возрастает вследствие стрессового  воздействия этилового спирта на организм.

Непосредственной причиной уменьшения массы тела новорожденных от женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками, как и нарушения эмбриогенеза, следует считать нарушение обмена белков. Переход аминокислот через  плаценту - непременное условие внутриутробного  развития организма. Торможение этого  процесса отрицательно сказывается  на синтезе белков, а значит, на росте  и развитии эмбриона и плода. Доказано, что одни аминокислоты проникают  через плаценту пассивно по градиенту  материнско-плацентарной концентрации, другие - путем активного транспорта. Этиловый спирт нарушает эти процессы, например, путем редукции плацентарного  кровообращения. У алкоголизированных крыс активный транспорт альфа-аминоизобутиловой кислоты через плаценту может снижаться на 20-40%. На фоне острой интоксикации, вызванной введением крысам в желудок этилового спирта в дозе 4 г/кг массы тела на 16-й и 20-й дни беременности, плацентарное усвоение валина падало соответственно на 31 и 40%, а в случае алкоголизации в течение 30 дней до беременности и во время последней - в среднем на 44%. Обработка крыс этиловым спиртом путем введения его в дозе 4 г/кг массы тела в желудок дважды в день на 8-й и 10-й дни беременности не отражается на этом процессе, тогда как введение на 11-13-й и 14-16-й дни приводит к торможению плацентарного транспорта валина соответственно на 20-24 и 28%.

В результате нарушения перехода аминокислот  через плаценту уменьшается содержание их в белках органов и тканей плода. Длительная алкоголизация беременных крыс приводит к уменьшению содержания лейцина в белках головного мозга, миокарда и печени. Аналогичные результаты получены и в опытах на белых мышах. Возникающий дисбаланс аминокислот приводит к нарушению синтеза белков и ферментов, в том числе и в печени. Это касается также ферментов, участвующих в синтезе белка. Дисбаланс аминокислот в сыворотке крови выявлен и у больных с алкогольным синдромом плода, в частности, повышение содержания пролина и гидроксипролина (по-видимому, из-за аномалий скелета), а также лейцина, изолейцина, аланина, особенно тирозина, возможно, в связи с нарушениями в мозговой ткани.

Исследованиями А.М. Скосыревой, В.Б. Поповой и соавторов установлено  ингибирующее действие этилового спирта на размножение клеток. Brown и соавторы помещали эмбрионы крыс в культуральную жидкость, содержавшую этиловый спирт в концентрации 32,6 и 65,1 ммоль/л. Через 2 сут размеры клеток этих эмбрионов, а также содержание ДНК и белка в них были меньше по сравнению с клетками эмбрионов, которые выращивались в аналогичных условиях, но без воздействия этилового спирта. Уменьшение ДНК и белка происходило не за счет снижения их уровня в клетках эмбрионов, а за счет уменьшения количества клеток. Уменьшение клеточной массы у больных с алкогольным синдромом плода остается и в постнатальный период. Попытки ускорить рост и прибавку массы тела у таких больных путем скармливания повышенного количества молока оказались безуспешными.

Молекулярной основой повреждающего  действия этилового спирта на эмбрион  и плод служит также угнетение  клеточного и бесклеточного синтеза РНК вследствие торможения реакций транскрипции. Длительная алкоголизация животных приводит к снижению содержания РНК и общего белка, например, в сердце эмбриона, а торможение пластических процессов может проявиться в виде врожденных аномалий развития.

Следует также учитывать, что накопление лактата в результате окисления этилового спирта печенью беременной женщины может привести к развитию ацидоза у плода. Сдвиги рН крови в кислую сторону часто нарушают морфогенез и функцию головного мозга.

Методом абсорбционной спектроскопии  установлено нарушение содержания в крови плодов с алкогольной  эмбриопатией цинка, магния, железа, меди. Особенно опасен дефицит цинка и магния, участвующих в синтезе ДНК белка и клеточном делении, поскольку может привести к задержке роста и аномалиям развития.

Злоупотребление алкогольными напитками  во время беременности может привести к значительному уменьшению содержания цинка в организме, рождению детей  с алкогольным синдромом плода  в сочетании с лимфогранулематозом, резкому нарушению клеточного иммунитета. В опытах на крысах установлено, что  длительная алкоголизация их приводит к дефициту цинка в плаценте и  тканях плодов в связи с торможением  плацентарного транспорта этого  микроэлемента и избыточного  выведения с мочой. Развившийся  дефицит цинка не компенсируется дополнительным введением его беременным животным даже в больших дозах. Нагрузка цинком алкоголизированных беременных крыс не предотвращает микроцефалию потомства.

Предполагается, что аномалии костной  системы у больных с алкогольным  синдромом плода обусловлены  нарушениями обмена кальция. Об этом свидетельствует, например, встречающаяся у таких больных гипокальциемия.

Факторами риска алкогольного синдрома плода являются возраст беременной женщины, состояние ее питания, интервалы  между родами, перенесенные во время  беременности инфекции, злоупотребление  наркотиками и др.

Считают, что возраст беременной женщины не является критическим  фактором алкогольного синдрома плода  и даже легких проявлений алкогольной  эмбриопатии. Нарушения эмбрионального развития организма, индуцированные этиловым спиртом, встречаются как у 15-летних, так и 53-летних женщин. Однако с возрастом, по-видимому, в связи со «стажем» пьянства и алкоголизма, частота рождения детей с алкогольным синдромом плода возрастает. Причем у каждого последующего ребенка это заболевание обычно протекает в более тяжелой форме. Fitze и соавторы опубликовали результаты обследования 5 детей, мать которых страдала алкоголизмом. Первый ребенок, родившийся до появления пристрастия его матери к алкогольным напиткам, был здоровым. У второго ребенка выявлены дефицит массы тела при рождении и послеродовая задержка роста. У третьего, кроме того, выявлены микроцефалия и другие аномалии лица. У четвертого - множественные проявления алкогольного синдрома плода. Последний, пятый ребенок, умер сразу же после рождения из-за тяжелых нарушений внутриутробного развития.

На величину массы тела детей, родившихся с признаками алкогольного синдрома плода, влияет интервал между родами. Обычно у повторно родящих женщин, страдающих алкоголизмом, с уменьшением  этого интервала дефицит массы  тела новорожденных увеличивается.

Неполноценное питания беременной женщины способствует возникновению алкогольного синдрома плода у потомства пьянствующих женщин, тем более больных алкоголизмом. Масса тела женщин, родивших детей с алкогольным синдромом плода, намного ниже, чем у женщин, не употребляющих алкогольных напитков, тем более во время беременности. Прибавка массы тела у таких женщин во время беременности также ниже и не превышает 6 кг против 9-11 кг у непьющих. У женщин с дефицитом массы тела, как проявлением нерациональности и неполноценности их питания, чаще происходят преждевременные роды и отмечаются заниженные показатели состояния здоровья  родившихся детей: обычно меньше 7 баллов на 5-й минуте по шкале Апгар. У потомства женщин, страдающих алкоголизмом, нередко встречается послеродовая задержка роста, даже в случае отсутствия признаков алкогольного синдрома плода. У таких женщин чаще рождаются дети с аномалиями развития, что объясняется особенностями кинетики этилового спирта. При неполноценном питании уровень этилового спирта в крови беременной женщины будет выше из-за уменьшения объема воды в организме и замедления метаболизма его в печени в связи с белковой недостаточностью. Последнее утверждение доказано в опытах на животных. Если крыс одного и того же возраста и одинаковой массы тела содержать на диете, содержащей постоянное количество этилового спирта, но различное количество белка, то в случае значительного белкового дефицита уровень этилового спирта в крови таких животных будет повышен в среднем в 1,5-2,5 раза.