Клинико-лабораторные критерии патологии вторичного (коагуляционного) звена гемостаза

Клинико-лабораторные критерии патологии вторичного (коагуляционного) звена гемостаза

Клиническими эквивалентами патологии коагуляционного звена гемостаза являются: 

• гематомы (подкожные, межмышечные, межфасциальные, забрюшинные и т. д.);

• гемартрозы (кровоизлияния в суставы);

• кровотечения, особенностью которых при коагулопатиях является то, что они продолжаются после первичной кратковременной остановки, т. к. формирование первичного тромба не нарушено. Однако момент остановки кровотечения не всегда удается зафиксировать, так как при значительном дефиците того или иного плазменного фактора кровотечение возобновляется очень быстро.

Методы исследования и показатели, характеризующие коагуляционное звено гемостаза 
Для определения состояния вторичного звена гемостаза используют несколько групп методов: 

• ориентировочные (скрининговые, базисные), характеризующие процесс свертывания в целом, отдельные его фазы, а также дающие возможность оценить внешний и внутренний механизмы коагуляции;

• методы, позволяющие дифференцировать дефицит отдельных факторов свертывания крови;

• методы, позволяющие выявить внутрисосудистую активацию системы свертывания крови.

К скрининговым тестам относят: определение АЧТВ (активированного частичного [парциального] тромбопластинового времени) либо времени свертывания крови; протромбинового времени (протромбинового индекса); тромбинового времени и/или содержания фибриногена (табл. 1).

Таблица 1. Дифференциально-диагностические признаки коагулопатий

 
Лабораторные показатели, свидетельствующие о нарушении свертывающей системы  
В зависимости от уровня поражения свертывающей системы выделяют показатели, характеризующие: внутренний путь (механизм) образования протромбиназы; внешний путь (механизм) образования протромбиназы; общий путь свертывания (образование тромбина и фибрина). 
Скрининговые тесты, оценивающие состояние внутреннего и внешнего каскада активации протромбиназы позволяют выявлять нарушения со стороны факторов-субстратов, кофакторов, ингибиторов каскада свертывания, а также действие некоторых лекарственных препаратов или аутоантител. Основным тестом для оценки состояния внутреннего каскада свертывания плазмы является АЧТВ, внешнего каскада – протромбиновое время. 
Показатели, характеризующие образование протромбиназы по внутреннему пути (механизму) 
К ним относят: время свертывания крови; АЧТВ; активность XII, XI, IX,VIII, X факторов.  
Определение времени свертывания крови – простейший общий коагуляционный тест, выявляющий наиболее грубые нарушения в системе свертывания крови. При отсутствии возможности определения АЧТВ рассматривается как базисный метод исследования системы гемостаза. Наиболее доступным методом является модифицированный метод Ли – Уайта. 
Методика исследования: из локтевой вены сухой иглой без шприца в сухую стеклянную пробирку производится забор 1,0 мл венозной крови. Первые капли крови выпускают на ватный тампон. Секундомер включают сразу же при поступлении первой порции крови в пробирку. Пробирку ставят на водяную баню (при температуре 37 °С). Через 2 минуты после включения секундомера, а затем через каждые 30 секунд пробирку наклоняют на 50-60°. При наступлении свертывания растекание крови на стенке пробирки прекращается. Секундомер выключается. Единицы измерения: минуты. Референсные значения: 5-10 мин. 
Интерпретация результатов. При гипокоагуляции время свертывания удлиняется, при гиперкоагуляции – укорачивается. Удлинение времени свертывания свидетельствует о значительных сдвигах в системе гемокоагуляции и чаще указывает на: 

• выраженную недостаточность факторов, участвующих прежде всего во внутреннем механизме коагуляции: на этапе образования протромбиназы (XII, XI, IX и VIII факторов);

• дефицит протромбина;

• дефицит фибриногена;

• наличие в крови ингибиторов свертывания, в частности, гепарина.

Однако данная проба выявляет лишь наиболее тяжелые формы такой патологии, поскольку при уровне VIII, IX и других факторов выше нормы на 4% время свертывания остается, как правило, нормальным. Поэтому наличие отрицательных результатов (время свертывания в пределах нормальных значений) не означает отсутствия дефектов. 
Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время. Тест называют также каолин-кефалиновым временем. Это один из наиболее ценных общих тестов для получения представления о системе свертывания крови. Характеризует внутренний механизм гемокоагуляции.  
Принцип метода заключается в определении времени свертывания плазмы в условиях стандартизации не только контактной, но и фосфолипидной (тромбопластиновой) активации факторов свертывания. С этой целью к плазме добавляют смесь каолина и кефалина (тромбопластиновый активатор), а также хлорид кальция, и по секундомеру определяют время свертывания плазмы.Единицы измерения: секунды. Референсные значения: 35-50 сек. 
Однако следует помнить, что значения АЧТВ зависят от применямых тест-систем. АЧТВ чрезвычайно чувствительно к дефициту плазменных факторов свертывания, участвующих во внутреннем механизме свертывания (факторы XII, XI, IX, VIII), а также прекалликреина и высокомолекулярного кининогена, и не зависит от дефицита тромбоцитов или их функциональной недостаточности. Тест используется для диагностики и дифференциальной диагностики гемофилий и для выявления волчаночного антикоагулянта, позволяет контролировать гепаринотерапию при тромбозах, ДВС1-синдроме различной этиологии. 
Интерпретация результатов. По результатам теста можно определить гипер- и гипокоагуляционный сдвиги. Уменьшение АЧТВ свидетельствует о гиперкоагуляции и склонности к тромбозам, увеличение – о гипокоагуляции крови. Удлиняется АЧТВ при значительном (ниже 25-10%) дефиците большинства плазменных факторов (кроме VII и ХIII), но в первую очередь при дефиците факторов внутреннего пути свертывания (прежде всего VIII и IХ факторов), а также при избытке в плазме антикоагулянтов (в том числе и волчаночного), в связи с чем его определение может служить чувствительным тестом для контроля гепаринотерапии. Удлинение АЧТВ может быть вызвано также: 

• ДВС-синдромом (фаза гипокоагуляции);

• заболеваниями печени;

• массивными гемотрансфузиями;

• присутствием ингибиторов свертывания;

• инфузией реополиглюкина, препаратов гидроксиэтилкрахмала (Инфукол ГЭК, Волекам, НЕS).

Укорочение АЧТВ указывает на гиперкоагуляцию, и является лабораторным признаком развития тромбозов и первой фазы ДВС-синдрома.

NBВажно знать, что: 
1. Клиническими проявлениями патологии коагуляционного звена гемостаза являются гематомы, гемартрозы и отсроченные во времени кровотечения. 
2. Лабораторными критериями патологии внутреннего механизма коагуляционного звена гемостаза является изменение времени свертывания крови, АЧТВ при нормальных показателях протромбинового времени (протромбинового индекса).  
3. АЧТВ чрезвычайно чувствительно к дефициту плазменных факторов свертывания, участвующих во внутреннем механизме свертывания (факторы XII, XI, IX, VIII) и не зависит от дефицита тромбоцитов или их функциональной недостаточности. 
4. АЧТВ удлиняется также при наличии в крови ингибиторов свертывания (гепарина) и может быть использован как чувствительный тест для контроля за лечением гепарином.

Показатели, характеризующие внешний механизм образования протромбиназы 
К ним относится протромбиновое время (протромбиновый индекс) и международное нормализованное отношение (МНО; INR – International Normalized Ratio). 
Протромбиновое время (протромбиновый индекс). Относится к скрининговым методам исследования коагуляционного звена гемостаза и представляет собой одну из модификаций определения времени рекальцификации плазмы. 
Принцип метода: при добавлении к плазме тканевого тромбопластина человека или кролика происходит «запуск» свертывания по внешнему механизму. Тканевой тромбопластин в комплексе с фактором VII и Са2+ активирует фактор X, входящий в состав протромбиназы. В пробирку с 0,1 мл плазмы и 0,1 мл раствора тромбопластина, установленную на водяной бане при температуре 37 °С, добавляют 0,1 мл раствора кальция хлорида и по секундомеру определяют время образования сгустка. Протромбиновое время во многом зависит от активности тканевого тромбопластина, использованного при исследовании. Поэтому в большинстве случаев для определения этого показателя одновременно по той же методике исследуют плазму донора и вычисляют так называемый протромбиновый индекс (ПИ):

ПИ = (ПBд/ПВб ) × 100%

где ПИ – протромбиновый индекс, ПBд и ПВб – протромбиновое время донора и больного, соответственно. Единицы измерения: протромбиновое время – секунды; протромбиновый индекс – %. Референсные значения: протромбиновое время – 9,2-12,2 сек; протромбиновый индекс – 90-110%. 
Интерпретация результатов. Чем больше ПВ, свидетельствующее о гипокоагуляции крови, тем меньше значения ПИ. Удлинение ПВ при нормальных значениях ТВ, АЧТВ и содержании в плазме фибриногена указывает на дефицит VII плазменного фактора. 
Снижение активности факторов протромбинового комплекса (соответственно, удлинение ПВ, снижение ПИ и увеличение МНО) интегрально отражает недостаточность плазменных факторов, участвующих во внешнем механизме свертывания и в активации протромбина (VII, X, V), а также на конечных этапах коагуляции (I и II). Наиболее частыми причинами такого изменения являются: 

• дефицит соответствующих витамин К-зависимых факторов свертывания (факторы II, VII, IХ, X) при тяжелых поражениях паренхимы печени (гепатите, циррозе, злокачественных новообразованиях) и недостаточности витамина К (механическая желтуха, нарушения всасывания в кишечнике, дисбактериоз кишечника и т. п.);

• прием непрямых антикоагулянтов (варфарин, фенилин, синкумар, неодикумарин и др.);

• дефицит фибриногена (гипофибриногенемия), являющегося витамин К-независимым фактором свертывания (тяжелые поражения паренхимы печени и др.);

• наличие феномена паракоагуляции, в частности, при ДВС-синдроме;

• врожденная гипопротромбинемия;

• холангит;

• лучевая болезнь;

• хронический панкреатит и др.

Повышение активности факторов протромбинового комплекса (т. е. укорочение протромбинового времени, увеличение протромбинового индекса и уменьшение МНО) соответствует активации всех компонентов внешнего механизма свертывания крови, наблюдается при полицитемии, тромбоэмболических состояниях, злокачественных новообразованиях, лечении концентратами факторов протромбинового комплекса (Фейба, НовоСэвен и др.). 
Однако следует отметить, что в настоящее время учет результатов протромбинового времени с помощью протромбинового индекса рассматривается как не соответствующий современным требованиям. Чтобы однозначно интерпретировать результаты измерения протромбинового времени, независимо от лаборатории, используют показатель МНО. 
Международное нормализованное отношение (МНО). В терапевтической практике для контроля антикоагулянтной терапии широко используется определение протромбинового времени в единицах МНО. Определение МНО позволяет математически скорректировать разницу, даваемую тромбопластинами с разной чувствительностью. 
Принцип метода: МНО вычисляется при делении ПВ пациента на значение нормального ПВ, далее результат возводится в степень, показатель которой равен международному индексу чувствительности (МИЧ; ISI – International Sensitivity Index) тромбопластина:  
МНО = (ПВ пациента/среднее нормальное ПВ)  
Единицы измерения: условные единицы МНО. Референсные значения: 0,7-1,2. 
Интерпретация результатов. Считается, что определение протромбина в единицах МНО правомочно только при лечении пероральными антикоагулянтами и не должно использоваться у пациентов при скрининговом исследовании свертывающей системы и у больных с нарушением гемостаза. Доза антикоагулянта подбирается так, чтобы поддерживать МНО на необходимом уровне (в зависимости от заболевания). Применять анализ целесообразно с одновременным определением АЧТВ. 
Увеличение показателя МНО отмечается при: