Клинико-лабораторные критерии патологии вторичного (коагуляционного) звена гемостаза

• заболеваниях печени;

• дефиците витамина К;

• внутрисосудистом свертывании;

• наследственном дефиците факторов II (протромбин), V, VII, X;

• афибриногенемии;

• гипофибриногенемии (уровень фибриногена менее 50 мг/100 мл);

• дисфибриногенемии;

• лечении кумарином;

• наличии циркулирующих антикоагулянтов.

С целью систематизации представлений о показателях, отражающих протромбиновое время, приводим таблицу 2.

Таблица 2. Формы выражения протромбинового времени (по Н.С. Кизиловой, 2007)

Показатель	Расчет	Примечание	Корреляция
Протромбиновое время (ПВ), сек	Время свертывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси	Не позволяет проводить сравнительную оценку результатов в связи с применением тромбопластинов с различными МИЧ (cм. МНО)
Протромбиновый индекс (ПТИ), %	ПВ нормальной контрольной плазмы (или среднее ПВ нормального диапазона)/ПВ плазмы пациента × 100	Результаты теста зависят от чувствительности используемого тромбопластина	Отрицательная – с протромбиновым отношением и МНО
Протромбиновое отношение (ПО), %	ПВ плазмы пациента/ПВ нормальной контрольной плазмы (или среднее ПВ нормального диапазона) × 100	Результаты теста зависят от чувствительности используемого тромбопластина	Положительная – с МНО, отрицательная – с протромбиновым индексом
Протромбин по Квику (%)	Аналогично ПТИ, но расчет производится в зависимости от концентрации факторов протромбинового комплекса	Результаты теста зависят от чувствительности используемого тромбопластина	Отрицательная – с ПО и МНО, совпадает с ПТИ в области нормальных значений
Протромбиновое время, выраженное через МНО	[ПВ плазмы пациента/ПВ  нормальной контрольной плазмы (или  среднее ПВ нормального диапазона)] МИЧ	МИЧ – международный индекс чувствительности – показатель чувствительности тромбопластина относительно международного стандарта (указывается в паспорте набора), что позволяет сравнивать между собой результаты, полученные с применением тромбопластинов различной чувствительности

 

 
Показатели, характеризующие третью фазу гемокоагуляции 
К ним относятся тромбиновое время; концентрация фибриногена; активность XIII фактора. 
Тромбиновое время относится к скрининговым тестам оценки коагуляционной системы. Определение ТВ позволяет оценить конечный этап свертывания крови (превращение фибриногена в фибрин).  
Метод оценки ТВ заключается в определении времени свертывания плазмы при добавлении в нее тромбина со стандартной активностью, который обладает способностью индуцировать превращение фибриногена в фибрин без участия других факторов свертывания крови. Методика определения: в пробирку с 0,2 мл плазмы, установленную на водяной бане при температуре 37 °С, добавляют 0,2 мл стандартного раствора тромбина и по секундомеру определяют время образования сгустка.  
Единицы измерения: секунды. Референсные значения: 15-18 сек. 
Значение ТВ зависит от концентрации фибриногена, его свойств и наличия в крови ингибиторов тромбина (гепарина, антитромбина III).  
Интерпретация результатов. ТВ, являясь косвенным показателем содержания фибриногена, удлиняется при:

• а(гипо)фибриногенемии;

• ДВС-синдроме и других патологических состояниях, сопровождающихся феноменом паракоагуляции с нарушением процесса полимеризации фибрина и нарастанием концентрации в крови продуктов деградации фибрина (ПДФ);

• тяжелых поражениях белково-синтетической функции печени, сопровождающихся снижением синтеза фибриногена;

• остром фибринолизе;

• увеличении в крови концентрации ингибиторов тромбина (антитромбина III, гепарина).

Определение ТВ также используется для контроля за терапией гепарином и фибринолитиками. 
Фибриноген синтезируется в печени, откуда поступает в кровь. Существуют различные методы определения фибриногена. Базисным тестом исследования является количественное определение фибриногена по Клауссу (хронометрический метод) с использованием коагулометра. Единицы измерения: г/л. Референсные значения: 2,75-3,65 г/л. 
Следует знать, что минимальный уровень фибриногена, необходимый для нормального формирования сгустка, – это 0,5 г/л. 
Интерпретация результатов. Гипофибриногенемия может иметь врожденный и приобретенный характер. При врожденном дефиците нарушается биосинтез белка печенью. Изменение концентрации фибриногена наблюдается при различных заболеваниях – в первую очередь, при нарушениях системы гемостаза и острых воспалениях. Уменьшение концентрации фибриногена наблюдается при:  

• врожденной недостаточности фибриногена (афибриногенемии, гипофибриногенемии, некоторыхвариантах дисфибриногенемии);

• тяжелых заболеваниях паренхимы печени (циррозе, злокачественных новообразованиях, гепатите);

• тяжелых формах гепаторенального синдрома;

• ДВС-синдроме;

• пернициозной (Аддисона – Бирмера) анемии;

• гемолитичесой анемии;

• остром фибринолизе.

Нередко встречается и увеличение концентрации фибриногена. Наиболее частыми причинами гиперфибриногенемии являются:  

• острые инфекционные заболевания;

• острые и хронические воспалительные заболевания;

• злокачественные новообразования;

• тромбозы и тромбоэмболии, в том числе у больных острым инфарктом миокарда, ишемическим инсультом;

• заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, гемолитико-уремический синдром);

• системные заболевания соединительной ткани (ювенильный ревматоидный артрит, узелковый полиартериит);

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Помимо этого увеличение уровня фибриногена отмечается при гипотиреозе, нефрозах (особенно при амилоидозе), генерализованном туберкулезе, висцеральном сифилисе и т. д. 
Интерпретация результатов базисных методов диагностики нарушений свертывающей системы 
Оценка свертывания крови с помощью описанных базисных тестов позволяет составить общее ориентировочное представление о процессе коагуляции крови. К сожалению, такие показатели, как время свертывания крови и время рекальцификации плазмы обладают весьма низкой чувствительностью, специфичностью, и, следовательно, информативностью: они изменяются, как правило, лишь при выраженных нарушениях коагуляции крови и не отражают повреждений ее отдельных механизмов. Однако результаты трех базисных (скрининговых) тестов – тромбинового, протромбинового и АЧТВ – позволяют судить не только о состоянии всей свертывающей системы в целом, но и о возможной недостаточности отдельных факторов свертывания: 
1. При дефиците VII фактора (проконвертина), участвующего только во внешнем механизме свертывания, удлиняется только ПВ, а тромбиновый тест и АЧТВ остаются без изменения.  
2. При дефиците факторов XII, XI, IX, VIII и прекалликреина, участвующих только во внутреннем механизме коагуляции, изменяется АЧТВ, в то время как ПВ и ТВ остаются нормальными.  
3. При дефиците факторов X, V, II, на которых замыкаются оба механизма свертывания, изменяются как результаты протромбинового теста, так и АЧТВ; ТВ при этом не изменяется.  
4. При нарушениях концентрации, структуры и свойств фибриногена (фактор I) изменения выявляются при выполнении всех трех базисных тестов. При этом целесообразно также оценить уровень фибриногена в сыворотке крови.  
5. При дефиците фактора XIII показания всех трех базисных тестов оказываются нормальными.  
Дальнейшее уточнение механизмов нарушения коагуляции крови производят с помощью дифференцирующих тестов, подробно описанных в специальных руководствах.  
Методы оценки и показатели, характеризующие состояние антикоагулянтной системы  
К ним относятся активность антитромбина III, протеина С, протеина S. 
Среди показателей, характеризующих состояние противосвертываюшей системы, наибольшее клиническое значение в педиатрической практике имеет определение функциональной активности антитромбина III как важнейшего физиологического антикоагулянта. 
Антитромбин III (АТ III) – гликопротеид, ингибирующий тромбин (путем образования необратимого комплекса тромбин-антитромбин) и ряд активных факторов свертывания крови (Ха, XIIа, IXа и др.). На его долю приходится около 80% всей антикоагулянтной активности. Синтезируется в эндотелии и клетках печени. Для определения активности АТ III чаще всего используют метод с хромогенным субстратом, в результате расщепления которого образуется окрашенный продукт в количестве, зависящем от исходной активности АТ III. Существуют также иммунохимические (турбидиметрия, нефелометрия) и коагуляционные методы. Единицы измерения: %. Референсные значения: 86-116%. 
У новорожденных уровень АТ III примерно вдвое ниже, но к 6-месячному возрасту становится таким же, как у взрослых. 
Интерпретация результатов приведена в таблице 3.

Таблица 3. Возможные причины изменения уровня антитромбина III

Повышение уровня   (расценивается как фактор геморрагического риска)	Снижение уровня
Прием антикоагулянтов непрямого действия	Наследственная тромбофилия, гомоцистинурия
Дефицит витамина К	Послеоперационный период
Различные заболевания печени и поджелудочной железы – гепатит, холестаз, панкреатит	Атеросклероз
Менструация	Тяжелые прогрессирующие заболевания печени – гепатит, цирроз
	ДВС-синдром, тромбообразование

 

 
Тест может применяться для мониторинга лечения гепарином. Длительная гепаринотерапия может приводить к снижению активности АТ III в плазме. Лечение высокими дозами гепарина, особенно нефракционированным гепарином, приводит к транзиторному снижению АТ III по механизму потребления, особенно у больных с тяжелой патологией, при критических состояниях, ДВС-синдроме, сепсисе, злокачественных опухолях.  
Небольшое снижение АТ III наблюдается в середине менструального цикла, в пред- и послеродовом периоде, при токсикозах второй половины беременности, в послеоперационном периоде. Эти сдвиги более выражены у пациентов с группой крови А (II), а также у пожилых. С учетом того, что антитромбин III является кофактором гепарина, его низкое содержание в плазме делает гепаринотерапию малоэффективной, что требует динамического контроля уровня этого антикоагулянта, а также дополнительного введения свежезамороженной плазмы, как источника антитромбина III.

 

NB Важно знать, что: 
1. Снижение уровня антитромбина III свидетельствует о повышенном риске тромбообразования.  
2. Дефицит антитромбина III (наследственный или приобретенный) сопровождается тяжелым тромботическим состоянием, характеризующимся рецидивирующими тромбозами магистральных вен конечностей и внутренних органов, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами различных органов.  
3. Антикоагулянтная активность гепарина, вводимого парентерально, резко снижается из-за отсутствия кофактора – антитромбина III.

 

Методы оценки состояния и основные показатели, характеризующие плазминовую систему 
Наиболее распространенные в клинической практике методы оценки состояния фибринолитической системы основаны на: 

• исследовании времени и степени лизиса (растворения) сгустков крови или эуглобулиновой фракции плазмы (общеоценочные пробы);

• определении концентрации плазминогена, его активаторов и ингибиторов;

• выявлении растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и ПДФ.

Наибольшее распространение в клинической практике получили общеоценочные пробы и выявление высокомолекулярных производных фибриногена. 
Общеоценочные пробы  
При исследовании фибринолиза следует помнить, что плазмин и его активаторы фиксируются в кровяных сгустках и тромбах, тогда как в циркулирующей крови их концентрация снижается при активации процесса фибринолиза. 
Время лизиса эуглобулиновых сгустков/ХIIа зависимый фибринолиз.Определение фибринолитической активности эуглобулиновой фракции плазмы крови (время лизиса эуглобулиновых сгустков) является важнейшим базисным методом исследования системы фибринолиза, позволяющим оценить состояние внутреннего и внешнего механизмов образования плазминогена. Методзаключается в определении времени спонтанного лизиса сгустка, образующегося из эуглобулиновой фракции бестромбоцитной плазмы при добавлении к ней раствора хлорида кальция. Существуют и другие модификации метода эуглобулинового лизиса сгустка. Например, растворение сгустка может быть значительно ускорено предварительным введением в плазму каолина – мощного контактного активатора внутреннего механизма фибринолиза, связанного с активированием комплекса факторов: фактор XII-калликреин-кининоген (ХIIа-зависимый фибринолиз). Единицы измерения: минуты. Референсные значения (XIIа зависимый фибринолиз): 4-10 мин. 
Интерпретация результатов. Укорочение времени лизиса (активация фибринолиза) отмечается при уменьшении концентрации фибриногена – гипо- и дисфибриногенемии. Увеличение времени лизиса (угнетение фибринолиза) – при гиперфибриногенемии. 
Следует помнить, что метод оценки эуглобулинового лизиса требует исходного содержания в плазме фибриногена, так как при снижении фибриногена время лизиса укорачивается, что трактуется ошибочно как гиперфибринолиз. При гиперфибриногенемии время лизиса удлиняется. Поэтому при отклонениях содержания фибриногена в плазме, а также неполноценной полимеризации фибрина возможно получение ошибочных результатов. В связи с ориентировочным характером и недостаточной специфичностью в последнее время вместо теста спонтанного лизиса эуглобулинового сгустка начали использовать определение отдельных факторов фибринолиза, в первую очередь плазминогена. 
Основные показатели, характеризующие плазминовую систему 

• Плазминогены, его активаторы и ингибиторы (ТАП, ингибитора активатора плазминогена 1, α2-антиплазмина);