Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы

Содержание

ВВЕДЕНИЕ………...…………………………………………………..3

ДИАГНОСТИКА………………………………………………………4

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО ВЫЯВЛЕННОГО РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ..5

ЗКАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................19

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

Рак предстательной железы является большой социальной и медицинской  проблемой.

Изучение динамики заболеваемости этой опухолью в последнее десятилетие показывает её неуклонный рост во всех странах мира. Так, в США в 2002г. выявлено 189000 случаев рака предстательной железы и 30200 умерло от этого заболевания. Рак предстательной железы составляет 30% всех злокачественных новообразований у мужчин и занимает первое место по частоте выявления и второе по смерти

Заболеваемость и смертность от рака предстательной железы в последние  годы возрастает и в России. Прирост стандартизированного показателя заболеваемости по России за период с 1991 по 2000 г. составил 64.4%. В 2001г. В России выявлено 12294 новых случаев заболевания (на 1255 больных больше, чем в 2000 году). В структуре смертности населения России после 70 лет и старше опухоли предстательной железы занимают третье место (7.2%).

Летальность на первом году жизни после установления диагноза составляет 32%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемости начальных стадий заболевания.

Проблема диагностики  и лечения рака предстательной железы активно обсуждается урологами  всего мира, тем не менее, все ещё остаётся много вопросов и неясностей. Непредсказуемость естественного течения рака предстательной железы определяет противоречивость подходов к лечению данной нозологии.

 

 

 

 

Диагностика

При подозрении на рак  предстательной железы в первую очередь в качестве скрининга необходимо проводить следующие исследования: определение уровня простат специфического антигена, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, ТРУЗИ (УЗИ) предстательной железы.

Важная роль в диагностике  принадлежит лабораторному определению уровня сывороточного простатического антигена (ПСА). Уровень пограничного значения общего ПСА принимается равным 4 нг/мл. К определению свободной фракции ПСА с расчетом её соотношения с общим показателем ПСА прибегают у пациентов с показателем ПСА в пределах «серой шкалы» (4-10нг/мл). Концентрацию свободного ПСА в сыворотке крови менее 15% расценивают в пользу злокачественного поражения простаты.

В случае наличия уплотнения в предстательной железе при пальцевом  ректальном исследовании необходима верификация диагноза.

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы является одним из информативных методов диагностики рака предстательной железы. При раке предстательной железы по ТРУЗИ определяются гипоэхогенные очаги. Последние довольно часто локализуются в периферических отделах простаты, хотя могут локализоваться в других отделах предстательной железы.

Для верификации диагноза рака предстательной железы выполняют биопсию предстательной железы. В ведущих клиниках как России, так и мира биопсию предстательной железы осуществляют разными доступами. Менее травматичной, безопасной и достаточной по нашему мнению является пункционная, промежностная полифокальная биопсия простаты из 12 точек под местной инфильтрационной анестезий. Редкие осложнения, возникающие после данной манипуляции: гематурия, уретрорагия, гемоспермия, кратковременная ортостатическая реакция (коллапс), острая задержка мочеиспускания, обострение хронического простатита, довольно часто не требуют дополнительного лечения, в противном случае с ними удается справиться консервативно.

Гистологическое и цитологическое исследование позволяет определить морфологическую структуру опухоли, степень дифференцировки опухоли, сумму балов по Глисону.

Следующей задачей является определение стадии рака предстательной железы (по классификации TNM). Именно четкое стадирование рака предстательной железы, является залогом эффективности лечения и повышает уровень качества жизни пациента. Диагностическими приемами, позволяющими определить стадию рака предстательной железы являются: ультразвуковое исследование моче - половой системы, магнитно - резонансная томография малого таза, УЗИ печени, рентгенография скелета и остеосцинтигафия. Также важным является определение жалоб, анамнеза,  соматического статуса пациента, общеклинические исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи, ПСА крови), урофлоуметрия.

 

Лечение первично выявленного распространенного  рака предстательной железы

К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (T3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. Больным распространенным раком показана гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения - создание максимальной андрогенной блокады (МАБ).

Рак предстательной железы (РПЖ) - это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействие гормонов в эндокринной системе мужчины.

Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы.

Продукция тестостерона. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось.

  
КП - кортикатропин релизинг гормон 
АКТГ - адренокортикотропный гормон

Механизм отрицательной  обратной связи заключается в  том, что при снижении уровней  тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этом уменьшаются выбросы ЛГРГ гипоталамусом.

Андрогены надпочечников. Надпочечники - это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены - андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе.

Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана  глобулином, связывающим половые  гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая  часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функционально-активной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозоле ферментом 5альфа-редуктазой превращается в ДГТ.

Механизм стимуляции функции клеток предстательной железы андрогенами.

Внутриклеточный ДГТ - это  гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные  функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы после кастрации на 30-40% выше, чем в нормальных.

Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников  способны стимулировать опухоль  предстательной железы после падения  концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников - андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон, синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост рака предстательной железы. Результаты экспериментальных исследований и открытых исследований больных раком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответа на лечение и выживаемость по сравнению с одной только кастрацией.

Современные концепции лечения распространенного рака предстательной железы. Вопросы лечения гормонально-зависимых опухолей предстательной железы не могут решаться однозначно в связи со значительными изменениями, происходящими в организме больного. Это выдвигает необходимость всестороннего подхода к проблеме лечения рака предстательной железы, которая содержит еще целый ряд противоречивых вопросов.

Несмотря на то, что  с тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Однако эффект лечения в этих случаях временный. При наличии отдаленных метастазов рецидив заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления рецидива обычно исчисляется месяцами. Сразу после внедрения гормонотерапии в клиническую практику начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого симптома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода ставится под сомнение некоторыми исследователями (Lepor Н., et al., 1982).

Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения. Они считают, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения (Byar D.P., 1973). Пожилые же больные за этот период времени могут умереть от интеркуррентных заболеваний. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии - The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод, что "гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена...". В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG - 41 %) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, на сегодняшний день целый ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D., 1987).

В 1985 году было начато исследование по сравнению немедленной и отсроченной  гормонотерапии у больных с бессимптомным  течением диссеминированного и местно-распространенного рака предстательной железы (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия). Набор больных был прекращен в конце 1993 года. Предварительные результаты этой работы были опубликованы в 1997 году. Авторы исследования получили данные о 934 больных. В группе больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено, 51 больной умер от сопутствующих заболеваний еще до начала лечения (только пять из этих больных были моложе 70 лет), еще 29 больных умерли до начала лечения от основного заболевания. Показанием для начала лечения одинаково часто служили как рост первичной опухоли, так и отдаленные метастазы. Появление отдаленных метастазов и боли в костях чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено (р < 0.001). В этой группе необходимость трансуретральной резекции предстательной железы по поводу роста первичной опухоли возникла у 141 больного по сравнению с 65 больными, которым гормонотерапия была начата сразу после постановки диагноза (р < 0.001). Патологические переломы, сдавление спинного мозга, сдавление мочеточников и появление метастазов другой локализации, помимо метастазов в кости, в два раза чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено. Рак предстательной железы стал причиной смерти 67 умерших больных. В группе, в которой гормонотерапия проводилась отсрочено, умер 361 больной; в группе, в которой гормонотерапия проводилась сразу после постановки диагноза - 328 (р = 0.02), при этом от основного заболевания в этих группах умерли 257 и 203 больных соответственно (р = 0.001). Эти различия были особенно заметны в подгруппах больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы: от рака предстательной железы в них умерли 119 и 81 больной соответственно (р < 0.001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего начала гормонотерапии, сразу после постановки диагноза. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.

Большинство методов  эндокринотерапии рака предстательной железы со времен Hugginsn Hodges (1941) направлено на снижение уровня тестостерона в  крови путем подавления его синтеза  в яичках и коре надпочечников.

Методы андрогенной  блокады:

1. Билатеральная орхидэктомия 
2. Эстрогенная терапия 
3. "Чистые" антиандрогены 
4. Стероидные антиандрогены 
5. Агонисты (аналоги) ЛГРГ 
6. Орхидэктомия + антиандрогены 
7. Антиандрогены + эстрогены 
8. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены