Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы

Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду  действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется  снижением связывания дигидротестостерона  с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов. Орхидэктомия является эффективным методом снижения в крови основного биологического активного андрогена - тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.

С появлением антиандрогенов и аналогов ЛГРГ открылась новая перспектива  в лечении больных раком предстательной железы,

В 1977 году Auclair С. et аl., сообщили, что  ежедневное введение агонистов ЛГРГ больным мужчинам приводило к  снижению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме. В результате этого и других исследований были собраны доказательства о потенциальной возможности агонистов (аналогов) ЛГРГ стать на практике вполне приемлемой альтернативой орхидэктомии при лечении диссеминированного рака предстательной железы. Данный метод получил право на жизнь после того, как его терапевтический эффект был оценен и признан сравнимым с таковым от орхидэктомии (Kaisari A.V. et аl., 1991; Peeling W., 1989 и др.).

Аналоги ЛГРГ вызывают ответную реакцию гипофиза, образуя комплекс с рецепторами клеточной мембраны. Первоначальное введение препарата обычно приводит к развитию характерной ответной реакции, известной клиницистам как "феномен вспышки". Однако длительное присутствие аналога гонадотропин-рилизинг гормона ведет в конечном итоге к снижению чувствительности рецепторов клеток гипофиза, снижению продукции ЛГ и, таким образом, к падению уровня тестостерона в сыворотке. Длительное введение аналогов ЛГРГ приводит к снижению концентрации сывороточного тестостерона до посткастрационного уровня. Наличие в арсенале методов данного вида терапии оказывается чрезвычайно важным у пациентов с гормонально независимым типом опухоли. Тот факт, что на начальном этапе лечения невозможно идентифицировать пациентов с гормонально независимым типом опухоли, делает терапию аналогами ЛГРГ особенно привлекательной. Начальная терапия такими препаратами в течение некоторого периода (обычно 2-3 месяца) позволяет сделать вывод о гормональной чувствительности опухоли на основе ответной клинической реакции. В дальнейшем же клиницист по своему усмотрению может решить продолжать ли постоянное введение аналогов ЛГРГ или заменить их орхидэктомией.

Однако препятствием к широкому внедрению данного  метода лечения служили трудности  введения препарата. Для достижения медикаментозной кастрации были необходимы ежедневные подкожные инъекции препарата или многократные (6 раз) интраназальные аппликации аналогов ЛГРГ, что было в какой-то степени обременительно для больных и не создавало равномерного снижения концентрации ЛГ и тестостерона в плазме крови.

С 1983 года появились длительно  действующие депо-формы аналогов ЛГРГ. Ежемесячное внутримышечное или подкожное введение гарантирует надежность "химической" кастрации. Уже через три недели наступает снижение уровня тестостерона в плазме крови до посткастрационных значений. Последующие (через каждые 28 дней) введения препарата стабильно удерживают нужный уровень тестостерона в течение 1,5-3 лет наблюдения (Kaisari A.V. et аl., 1991). Подробнее о препаратах агонистах (аналогах) ЛГРГ будет сказано ниже.

В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние  годы нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).

После публикации работы Labrie F. в 1982 году , сообщающей о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным.

Позже были проведены 3 крупных  исследования, результаты которых подтвердили  преимущества МАБ перед стандартной  кастрацией в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Это исследование Национального института рака (NCI) Крауфорд (Crawford et al., 1989), исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) Дени (Denis et аl., 1993), исследование Янкнегта (Janknegt et аl., 1993), а также мета-анализ Бертагна (Bertagna et аl., 1994).

Максимальная  андрогенная блокада (МАБ). Крупное плацебо-контролируемое исследование Национального ракового института (NCI) (Crawford et аl., 1989) проводило сравнение эффективности МАБ (комбинация ЛГРГ-аналога и флутамида в дозе 250 мг 3 раза в сутки) и ЛГРГ-аналога в сочетании с плацебо в лечении распространенного рака предстательной железы. В исследовании приняли участие около 300 пациентов в каждой группе. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение общей выживаемости на 7.3 мес., по сравнению с медикаментозной кастрацией (35.6 мес. против 28.3 мес. р = 0.035) , а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16.5 против 13.9 мес., р = 0.039). Преимущество МАБ оказалось более выраженным у больных с менее тяжелой формой заболевания и общим хорошим состоянием - МАБ удлиняла выживаемость до 19,5 месяцев по сравнению с выживаемостью в группе кастрации как монотерапии.

В рандомизированном  исследовании EORTC (Denis L.J. et аl.,1993) проводилось сравнение эффективности МАБ (золадекс + флутамид) с хирургической кастрацией у 310 больных раком предстательной железы с метастазами. Исследователи обнаружили, что у больных, получавших золадекс и флутамид, субъективные и объективные симптомы прогрессирования заболевания появлялись позже, чем у больных после кастрации. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (при учете только онкологической летальности) (43.9 против 28.8 мес., р = 0.007) а также достоверное удлинение времени до прогрессирования. Анализ выживаемости, основанный на оценке распространенности опухоли, показал, что наилучшие результаты наблюдались у больных с менее тяжелой формой заболевания и удовлетворительным общим состоянием.

Другое большое рандомизированное  многоцентровое двойное - слепое исследование (Janknegt et аl., 1993) также демонстрирует  преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две  группы сравнения. Больные одной  группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон 300 мг/сут), другие плацебо. Авторы показали, что медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес. против 30 мес.). Медиана времени до прогрессирования была так же достоверно выше в группе МАБ (20.8 мес. против 14.9 мес, р = 0.05). Объективные признаки регрессии были также более выражены в гуппе МАБ -41% по сравнению с контрольной 24%, Недавно Dijkman G.A. et аl., (1997) сообщили, что после 8-летнего наблюдения у больных в группе МАБ значительно снижался риск прогрессирования (р = 0,0024) заболевания по сравнению с группой больных после кастрации. При анализе лечебного эффекта между группами отмечено значимое различие выживаемости в пользу группы МАБ (р > 0.033).

Представляет интерес  мета-анализ 7 клинических исследований, проведенной группой Бертагна (Bertagna et аl., 1994)., в которых оценивали сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Мета-анализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в плане удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33% р < 0.001) и достоверно снижало риск прогрессирования (частота риска 0.84 р = 0.05). Авторы пришли к заключению, что комбинация нилутамида с кастрацией облегчала боли, связанные с метастазами, снижала концентрацию опухолевых маркеров, в частности ПСА, объективно улучшала исход лечения и удлиняла выживаемость.

В отделении урологии Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина проводилось изучение различных нестероидных антиандрогенов (флуцином, анандрон, касодекс) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией - максимальной андрогенной блокады. Несколько лучшие результаты были получены при использовании МАБ. Так при данном режиме достоверно уменьшалась частота прогрессирования с 24.6% (при монотерапии) до 7.9% (р < 0.02).

Ряд других исследований, проведенных в последнее время, показали, что комбинированное лечение  по эффективности не уступает кастрации. Ни в одном из них эффективность кастрации как монотерапии, не была выше, чем эффективность МАБ.

Однако не все исследователи  считают МАБ "золотым стандартом" лечения распространенного рака предстательной железы. По сообщению  Юго-Западной Группы исследований в онкологии США (SWOG 8894) МАБ не обладала преимуществами при сравнении комбинации орхидэктомии и флутамида (n = 687) с комбинацией орхидэктомия плюс плацебо (n = 700) у больных распространенным раком предстательной железы с метастазами (Eisenberger V. et аl., 1997). В этом исследовании было показано, что если в качестве компонента МАБ выполнялась орхидэктомия, то флутамид значимо не повышал эффективность лечения. Хотя уровень ПСА нормализовался у большего числа больных в группе МАБ (74% и 62% соответственно, р = 0.0002), это никак не повлияло на выживаемость. Результаты мета-анализа 22 рандомизированных исследований, в которые были включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995 г. показали некоторое, статистически незначимое, удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностью кастрации. Однако недавний мета-анализ 9 исследований (Caubet J.F. et аl., 1997) поддерживает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с орхидэктомией.

Tyrrel C.J. et аl., (1991), провели  проспективное, рандомизированное  испытание в нескольких медицинских  центрах, охватившее 571 больного  распространенным раком предстательной  железы. В задачи исследования  входило сравнить эффективность  и переносимость золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней, и золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней в комбинации с флутамидом (250 мг 3 раза в сутки). При начале исследования у 57% больных отмечались отдаленные метастазы. Средний возраст пациентов, получавших золадекс, депо в дозе 3,6 мг (n = 284) составил 72.6 лет; среди больных, получавших комбинированное лечение (N = 287) - 72.2 года. При регистрации группы больных были сравнимыми по симптоматике, стадии заболевания и гистологической градации опухоли.

При оценке объективных  показателей ответа на лечение, медианы  времени до прогрессирования заболевания  и времени до неудачи терапии, статистически значимых различий между  двумя группами лечения не обнаружено.

По сравнению с группой, подвергнутой монотерапии золадексом 3.6 мг депо, в группе, получавшей дополнительно флутамид, зарегистрировано большее число пациентов с проявлениями печеночной токсичности и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что привело к исключению из исследования 44 (15%) пациентов. При уточнении данных по выживаемости, проводившемся при обследовании больных в середине исследования (через 56.2 недели), различия в выживании больных из обеих групп были статистически незначимыми (р = 0.14); медиана выживаемости составила 37.7 месяцев в группе подвергнутой монотерапии золадексом и 42.4 месяца в группе, получавшей комбинированную терапию.

Fourcade R.O. et аl., (1990). проводившие  рандомизированное исследование  по двойному слепому методу 245 больных с распространенным раком  предстательной железы, наблюдавшихся в 8 центрах Франции, а так же Iversen P., et al., (1993), наблюдавшие 262 больных, пришли к заключению, что комбинация золадекса и флутамида не обладает существенными клиническими преимуществами для лечения распространенного рака предстательной железы по сравнению с двусторонней орхидэктомией.

Интермиттирующая  андрогенная блокада в лечении  диссеминированного рака предстательной железы.Периодическая регуляция уровней тестостерона в крови путем циклического назначения эстрогенов была впервые предложена Klotz L.H. et аl., 1996. Теоретически этот метод лечения должен был иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и, по данным Noble R.L., (1977), возможное замедление опухолевого роста при уровнях тестостерона выше посткастрационных. В предварительном клиническом исследовании 19 больным с распространенным раком предстательной железы назначали диэтилстильбестрол (ДЭС) до появления признаков клинического эффекта, затем лечение отменяли до возобновления симптомов. Одному больному по такому же принципу назначали флутамид. Медиана длительности лечения составила 30 месяцев (в диапазоне от 2 до 70 месяцев). Субъективное улучшение отмечено у всех больных в первые 3 месяца лечения. После отмены лечения у 12 из 20 больных симптоматика возобновилась в среднем через 8 месяцев (в диапазоне от 1 до 24 месяцев), и впоследствии повторное лечение этих больных вновь оказалось эффективным. Импотенция как результат лечения исчезла у 10 мужчин в течение 3 месяцев после отмены лечения. Более высокое качество жизни было достигнуто за счет уменьшения общей дозы ДЭС, и тяжелых побочных эффектов не наблюдалось.

Akarura K. et al., (1993), провел исследования влияния многократной андрогенной блокады и заместительной терапии андрогенами на восстановление апоптоза. Был использован обратимый характер изменений во время комбинированной терапии, включающей периодическое назначение аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антиандрогенов. У 4 больных со стадией С и трех больных со стадией D рака предстательной железы андрогенную блокаду начинали с назначения ципротерона (100 мг/сутки) и ДЭС (0.1 мг/сутки), а затем переходили на поддерживающую терапию ципротероном в комбинации с золадексом (3.6 мг/месяц), аналогом ЛГРГ. Через 6 и более месяцев после подавления уровней ПСА до нормы лечение прерывали на 2-11 месяцев. После восстановления функции яичек андрогенную блокаду возобновляли, если уровни ПСА возрастали выше 20 мкг/литр. Такой цикл повторяли от двух до четырех раз в течение 21-47 месяцев, причем опухоль не утрачивала гормональную зависимость.