Медикаментозна алергія: стан проблеми, організація виявлення, ускладнення, профілактика і лікування

     Синдром Лаєла (базується переважно на 4 типі алергічних реакцій) проявляється гектичною темпатурою тіла, вираженою інтоксикацією, біллю у горлі, суглобах, тахікардією. Шкіра тулуба, кінцівок, інколи – обличчя стає різко гиперемірованою з синюшним відтінком, великою кількістю різної величини пухирів. Шкіра легко відслоюється, знімається, утворюючи великі ерозовані поверхні з “лахміттями” шкіри, виразками на слизових оболонках. Можуть спостерігатися токсичні і інфекційні враження багатьох внутрішніх органів. Смертність при синдромі Лаєла досягає 30-50%.

     Основним патогенетичним  механізмом ГТАР є розвиток  неспецифічного генералізованого  васкуліту (від серозного до некротичного), який обумовлює IV ступеня тяжкості перебігу захворювання (таблиця 3).

                                                                                                                                                 Таблиця 3

Клінічна характеристика гострої токсико-алергічної реакції на медикаменти (ГТАР)

Клінічні прояви	Ступінь тяжкості
	Легка (І)	Середньої тяжкості (ІІ)	Тяжка (ІІІ)		Вкрай тяжка (ІV)
Лихоманка	37,5 - 38°С	38 - 39°С	39°С		39°С, можлива злоякісна  гіпертермія
Ураження шкіри	Генералізована еритема, папульозно- ерите- матозні висипи	Генералізована мультиформна еритема, везикульозні висипи одиничні були	Генералізована мульти-формна еритема з переважанням везику-льозно- бульозного ураження серозного характера. Епідермаль-ний некроліз до 10%		Багато зливних було з серозно-геморагічним і гнійним вмістом, епідермальний некроліз >10% Симптом Нікольского позитивний
Ураження слизових	Не відмічено	Поверхневі ерозії слизових <30%	Ерозивне ураження >30% усіх слизових		Виразково- некротичне ураження слизових >30%
			(можливі кровотечі  з ШКТ та сечового міхура)
Ураження печінки та підшлункової залози	Не відмічено	Відмічене короткочасне підвищення трансаміназ	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білку, білірубіну СРБ, холестерину та ін.	Значні зміни показників трансаміназ, рівня білку, білірубіну, СРБ, фібрино-гену , холестерину та ін.
			Можлива клініка гострої  печінкової недостатності та панкреонекрозу)
Ураження сечовивідної системи	Не відмічено	Протеінурія, гематурія (короткочасно)	Протеінурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін.	Протеінурія, гематурія, циліндрурія, лейкоцитурія та ін.
			(розвиток різних ступенів ниркової недостатності)
Ураження серцево- судинної системи	Не відмічено	Не відмічено	Порушення гемодинаміки невиражені	Порушення гемодинаміки, виражені, можливий розвиток шоку
Ураження ЦНС	Не відмічено	Не відмічено	Клініка інтоксикаційного ураження ЦНС
Клінічний аналіз крові	Лейкоцитоз до 10х109/л або нормоцитоз, паличко-ядерний зсув вліво	Лейкоцитоз до 15х109/л., паличко- ядерний зсув вліво, токсична зернистість нейтрофілів	Лейкоцитоз або лейкопенія, виражений паличкоядерний зсув вліво  до юних форм, токсична зернистість, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія

     Дуже небезпечним проявом МА є анафілактичний шок.

     Медикаментозний анафілактичний шок (МАШ) - найбільш важкий генералізований прояв МА, обумовлений перебігом імунологічної реакції 1 типу і виділенням великої кількості цитокінів, що супроводжується вираженими порушеннями діяльності різних органів і систем (виражені гемодинамічні розлади, порушення діятельності центральної, периферичної нервової систем, дихальної, ендокринної систем тощо).

     Основними клінічними проявами анафілактичного шоку є: 

- порушення гемодинаміки;

- порушення дихання (задишка, бронхоспазм, задуха);

- порушення діяльності шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, пронос);

  - шкірний висип (кропив’янка, інші екзантеми, набряк Квінке);

    

2.5. Діагностика МА.

     Нозологічна і етиологічна діагностика МА в найбільш типових випадках, коли хворий приймає декілька ЛЗ, являє значні труднощі. Частота діагностичних помилок досягає 30-50%, що пов’зане з поліморфізмом клінічної картини МА, неправильною оцінкою анамнезу, помилками в інтерпретації клінічних і лабораторних даних, труднощами в ідентифікації лікарського АГ.

     В зв’язку з важливістю проблеми МА для охорони здоров’я і труднощами і її діагностиці доцільно притримуватися етапності у виявленні МА і ідентифікації ліків-алергенів. Згідно наказу МОЗ та АМН України за №127/18 від 02/04.2002 вона має бути такою:

І этап. Клінико-анамнестична діагностика. Повинна застосовуватися там, де проводиться призначення ЛЗ (від фельдшерско-акушерського пункту до багатопрофільної лікарні).

     На підставі збирання анамнезу виділяються наступні контингенти:

1) з підвищеною вірогідністю виникнення алергічних реакцій на ЛЗ. До них відносяться:

- хворі з побічними реакціями на ЛЗ в минулому, які проявлялися вищенаведеними проявами МА;

- хворіі з АЗ немедикаментозного генезу (БА, АР, кропив”янка, дерматити, інсектна алергіятощо);

2)категорії, що мають (чи мали) постійний професійний контакт з ЛП: мед-, фармпрацівники, співробітники хімпідприємств тощо;

3)хворі з автоімунними захворюваннями, а також ті, хто часто і тривало приймає ЛЗ.

     Діагностику МА слід  будувати згідно нижченаведеного алгоритму – рис.1

Коло питань, спрямованих на виявлення контингентів ризику по МА

1. Чи приймав раніше фармакопрепарати, проходив інвазивні обстеження
2. Лікувався часто, тривало
3. Які препарати отримував (особливу увагу звернути на антибіотики, антисептики, внутрішньовенні, інгаляційні, аплікаційні введення препаратів)
4. Чи були небажані явища на прийом лікарських засобів (ЛЗ) і в чому вони проявлялися: особливу увагу слід звернути на втрату свідомості, зниження артеріального тиску, свербіня і висипи на шкірі, її почервоніння, набряки; появу виділень з носу, почервоніння очей, їх свербіння; явища бронхоспазму
5. Чи виникали такі явища при першому ж прийому ЛЗ (при умові, що вони раніше не приймалися хворим) або це виникало через 5-7 і більше днів лікування
6. Чи хворіє він алергічними захворюваннями, чи хворіли на них його батьки, кровні родичі
7. Які є у нього інші хронічні захворювання (особливу увагу слід звернути на автоімунні, хвороби нирок, печінки і жовчного міхура, шлунку і кишечника, підшлункової залози)
8. Чи має хворий професійні шкідливості з сенсибілізуючими властивостями (особливу увагу слід звернути на роботу в аптечни, медичних закладах, біотехнологічних підприємствах)
9. Чи є харчові продукти, харчові домішки, які не переносить хворий (особливу увагу слід звернути на продукти тваринного походження, домішки невизначеного складу і походження).

     Необхідно зробити запис у амбулаторній або стаціонарній карті про те, що хворий ознайомлений з маніпуляцією, яку йому мають провести, або з характером лікування і препаратами, які йому мають призначити (дати йому можливість ознайомитися з їх можливими побічними явищами і отримати підпис про поінформовану згоду на проведення маніпуляції і лікування). Якщо виникає нагальна потреба у призначенні фармакотерапії хворому, який з різних причин не може дати цієї згоди, таку згоду треба отримати від його близьких родичів або здійснити комісійне призначення препаратів чи діагностичних процедур.

     При проведені опитування пацієнтів слід обов’зково враховувати особливості токсичних, хибноалергічних і алергічних реакцій на ЛЗ, що наведені в таблиці5

                                                                                                                                                 Таблиця 5

Диференціально –діагностичні ознаки токсичних, хибноалергічних реакцій

на лікарські препарати

Ознаки	Види побічних реакцій
	Токсичні	Хибноалергічні	Алергічні
Період сенсібілізації	-	-	+
Залежність виникнення від дози	+	+	-
Залежність виникнення від способу введення	+	+	-
Можливість виникнення від препаратів, що мають спільні  антигенні детермінанти	-	-	+
Можливість повторення в наступному	Не обов’язково	Не обов’язково	Не обов’язково
Схожі на фармакологічну дію препарату	Часто	-	-
Схожі за клінікою на класичні АЗ	-	+	+
Ефект антигістамінних засобів	-	+	+

Примітка: токсичні реакції, у більшості, виникають при абсолютному чи відносному передозуванні препаратів, за рахунок місцевої, подразнючої та іншої дії; хибноалергічні реакції, звичайно, виникають за рахунок ліберації гістаміну у тканинах організму.         

     Істинна МА - наслідок попередньої сенсибілізації до лікарського препарату (напрацювання антитіл) з наступною реакцією антиген+антитіло, вивільненням медіаторів та клінічними проявами їх дій.

     Шкірні проби з розчинами ЛЗ в усьому світі продовжують залишатися найбільш популярним методом діагностики МА. З тих пір дуже багато науковців відмічали численні недоліки цього методу, одначе він продовжував існувати. Найбільш часто для цього (і необгрунтовано) використовуються скарифікаційні і внутрішньошкірні проби. Розчинником ліків найчастіше є фізіологічний розчин з невідомими властивостями, не проводяться контрольні тестування тощо.

     Шкірні проби з ЛЗ (особливо прик-тест, який рекомендований для цього в Україні і більшості країн світу) є простим методом і його, в принципі, має здійснювати любий медичний працівник, який пройшов короткотермінову (1-денну) підготовку щодо цього у алергологічному кабінеті.

     ІІ етап. Виготовлення розчину лікарського препарату зі стандартною розчинною рідиною (використовується стандартна розчинна рідина для алергенів або ex tempore, виготовляється фізіологічний розчин з рН 7,2-7,4).

      Зазвичай створюються 0,5-2% розчини (при ознаках високого ступеня сенсибілізації до ЛЗ доцільно приготувати концентрації нижче 0,1-0,2%). Для антибіотиків виготовляють розчин, що містить 1000 ОД відповідного антибіотика в 1 мл.

      Одночасно не слід проводити тестування більш, ніж з 3-4 ЛЗ. З метою уникнення хибнопозитивних результатів тестування, визначення реактивності шкіри тощо, необхідно разом з розчином лікарського препарату проводити тестування з позитивним контролем (0,01% розчин гістаміну) і розчинною рідиною (негативний контроль). Постановка і оцінка шкірної проби.

     ІІІ. Постановка та оцінка шкірної проби

1) крапельна проба: на долонну поверхню передпліччя після її дезинфекції спиртом чи ефіром наносять по одній краплі розчинів алергенів та тест-контрольної рідини для виключення хибно-позитивного результату реакції, місце реакції покривають поліетиленовою плівкою для запобігання випарювання розчинів. Вимірювання результатів проводять через 20 хв.;

2) для постановки аплікаційної проби або патч-тесту на шкіру передпліччя, або верхню або середню третину спини, оброблену 70% спиртом, На її поверхню накладають аплікатор, який попередньо за допомогою крапельниці змочують 1-2 краплями досліджуваного розчину, зверху його закривають спеціальним інертним рідинонепроникненим матеріалом і приклеюють спеціальним лейкопластирем. Одночасно таким же чином проводять пробу з тест-контрольною рідиною. Фіксуючий лейкопластир пацієнти самостійно знімають зі шкіри через 48 годин і через 2-4 години показують результат тестування лікарю.

   3) тест уколом є найбільш технологічним, уніфікованим серед усіх шкірних проб, практично виключає неспецифічні реакції за рахунок подразнення шкіри, реакції її судин. В порівнянні зі скарифікаційним тестом він є значно специфічнішим.

4) при проведенні скарифікаційної проби контакт АГ зі шкірою забезпечується порушенням цілісності останньої. Стерильними одноразовими скарифікаторами, окремими для кожного розчину та кожного хворого, наносять по дві паралельних подряпини через краплі рідини, тест-контрольної рідини та розчину гістаміну довжиною по 5 мм так, щоб не пошкодити кровоносних судин шкіри з відстанню між ними у 2,5 – 3 см. Через 5-10 хвилин стерильними ватними тампонами промокають надлишок кожної рідини в місці подряпини ( ватний тампон повинен бути окремим для кожної рідини ). Реакцію оцінюють через 15 – 20 хвилин.

     Основним недоліком скарифікаційних тестів є неможливість обліку кількості АГ, введеного в шкіру, оскільки глибину та довжину скарифікацій важко уніфікувати. Помилки при оцінці тесту можуть також бути пов’язаними з пошкодженням капілярів шкіри, її подразненням, у зв’язку з чим цей тест дає чималу кількість хібнопозитивних реакцій.

     Оцінку результатів  шкірних проб наведено у таблиці 6.

     Таблиця 6

Схема оцінки шкірних  проб з алергенами (АГ)

Варіанти реакцій	Крапельний	Патч-тест	Прик-тест	Скарифікаційний
Негативна	відсутність проявів	відсутність проявів	0	0 – 2
Сумнівна	мінімальна гіперемія	тільки еритема	1 – 2	3 – 4
Позитивна	гіперемія,інфільтрація	поява папул і везикул	3 – 7	5 – 10
Виражено позитивна	інфільтрація, пухирі	поява великих пухирів	8 – 12	11 – 15
Гіперергічна	-	-	13 і більше	16 і більша

     Протипоказання для проведення шкірних проб з АГ: