Медуллярный рак щитовидной железы. Современные методы диагностики

 У некоторых членов  семей с МЭН-2А встречаются  болезненные папулезные элементы  на коже верхней области спины. Эти изменения являются одной  из форм кожного лихеноидного  амилоидоза, проявляющегося зудом, гиперпигментацией, ассоциацией неврологических  симптомов, известных под названием  notalgia paraesthetika (пароксизмальные боли, тактильная гипестезия и болевая гиперестезия), той же локализации. Наличие амилоида не является постоянным и необходимым признаком (как и наличие амилоида в медуллярной карциноме), и данные изменения рассматривают как форму нейропатии дорсальных спинномозговых корешков, происходящих из того же нервного гребешка.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2В типа (синдром Горлина).

Синдром МЭН-2В представлен сочетанием медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы, нейрофиброматоза с поражением слизистых оболочек полости рта, век (болезнь Реклингхаузена), марфаноидных изменений тела и патологии скелета, различных глазных проявлений (фиброзное перерождение роговицы, гипоплазия радужки, глаукома, сухой кератоконъюнктивит, подвывих хрусталика). Часто отмечается интестинальный нейрофиброматоз – дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Гиперпаратиреоз при этом синдроме практически никогда не наблюдается.

 Медуллярный РЩЖ при МЭН-2В протекает значительно агрессивнее, чем при МЭН-2А. Он развивается в более молодом возрасте, как правило, до 10 лет, при этом часто выявляются экстратиреоидное распространение, а также регионарные и отдаленные метастазы.

 Феохромоцитома развивается относительно рано, примерно у половины пациентов с МЭН-2В, и часто является двусторонней. Нейрофиброматоз проявляется невриномами слизистых оболочек, которые обнаруживаются на дистальной части языка, утолщенных губах, на протяжении пищеварительного и урогенитального трактов. Могут возникать такие желудочно-кишечные расстройства, как кишечные спазмы, запоры и диарея. Часто развивается гипертрофия роговичных нервов.

 Марфаноидные изменения включают длинные тонкие конечности, измененное отношение длинны верхней и нижней частей туловища, а также слабость связочного аппарата. Патология скелета встречается часто и проявляется вывихом тазобедренных суставов, деформацией грудной клетки и характерными чертами лица.

Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы.

Во многих семьях единственным проявлением мутации RET-протоонкогена является медуллярный РЩЖ. Клинически опухоль манифестирует в старшем возрасте и имеет относительно более благоприятный прогноз по сравнению с медуллярным РЩЖ при МЭН-2А синдроме. До сих пор не выяснено, является ли семейная форма медуллярного РЩЖ самостоятельным заболеванием, или речь идет о варианте синдрома МЭН-2А, при котором особенности генотипа обусловливают задержку манифестации других его компонентов.

 

 

Скрининг медуллярного рака щитовидной железы

Клиническая онкогенетика – новое, активно развивающееся направление в современной медицине. В последние годы выявление наследственного медуллярного РЩЖ облегчилось благодаря прямому генетическому анализу RET-протоонкогена.

 Протоонкогены – нуклеотидные последовательности в геноме человека, гомологичные последовательностям генома онкогенных вирусов. В 1985 г. идентифицирован и клонирован протоонкоген REТ (rеarranged during transfection), являющийся этиологическим фактором развития наследственных форм медуллярного РЩЖ. Определено, что протоонкоген REТ состоит из 20 экзонов, а причиной развития карциномы являются мутации в 10 хромосоме. Установлено, что мутации, ассоциированные с синдромами МЭН-2, превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген.

 В организме человека  ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, включая парафолликулярные С-клетки и медуллярный РЩЖ, мозговом слое надпочечников, феохромоцитоме, нейробластоме, периферических нервах и их опухолях.

 Выявление герминальной мутации гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов – наиболее точный критерий диагностики наследственных форм медуллярного РЩЖ.

 Согласно рекомендациям  Американского общества клинической  онкологии, пациентам с МЭН-2 генетическое  тестирование предлагается в  качестве стандартной помощи. При  обнаружении мутации необходимо  целенаправленное обследование  всех родственников первой степени  родства для выявления носителя  патологического гена. Идентифицированных  бессимптомных носителей RЕТ-мутаций  необходимо проверять на наличие  медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез.

 Поскольку практически  для всех больных медуллярным  РЩЖ характерен повышенный уровень  кальцитонина в сыворотке крови, его исследование у больных и их ближайших родственников является ценным диагностическим тестом. Биохимическое исследование исходного индивидуального уровня кальцитонина (базального и комбинированного с нагрузкой пентагастрином) позволяет выявлять предрасположенность к развитию этого заболевания у родственников больных из семей с наследственным медуллярным РЩЖ.

 Согласно современным  представлениям у бессимптомных  носителей патологических мутаций  гена RET оправдано профилактическое  удаление ЩЖ. У носителей мутаций  гена RET из семей с синдромом  МЭН-2А рекомендуется проведение  тотальной тиреоидэктомии с 5-летнего возраста. В семьях с синдромом МЭН-2В рекомендуют проводить тиреоидэктомию в еще более младшем возрасте, так как у детей с этой формой заболевания метастазы могут развиваться очень рано. При проведении тотальной тиреоидэктомии у детей существует такой же риск развития операционных осложнений, как и у взрослых, однако заместительная терапия гипотиреоза тиреоидными препаратами проста и не имеет отдаленных неблагоприятных последствий.

 В случае семейного  медуллярного РЩЖ вопрос об  оперативном вмешательстве решается  индивидуально, поскольку течение  заболевания при этом синдроме  менее агрессивно, клинические проявления  возникают в возрасте 30-40 лет. Высокочувствительная  ранняя молекулярная диагностика  МЭН-2-синдромов позволяет выявить  пациентов из группы риска  до появления у них клинических  и биохимических признаков развития  медуллярного РЩЖ.

 

 

 

 

Хирургическое лечение

Лечение медуллярного РЩЖ подразумевает хирургическое удаление всех измененных опухолевым процессом тканей в области шеи и передневерхнего средостения. Перед этим необходимо исключить у пациента феохромоцитому (определение метанефринов в суточной моче). Выживаемость пациентов с медуллярным РЩЖ во многом зависит от адекватности оперативного вмешательства, которое подразумевает тотальную тиреоидэктомию с двусторонним удалением шейных лимфоузлов. Тотальная тиреоидэктомия показана как при наследственных, так и при спорадических формах медуллярного РЩЖ.

 Удаление лимфатических  узлов показано в связи с  тем, что метастазы в них определяются  в 10% случаев при диаметре первичной  опухоли менее 1 см и в 90% случаев  при пальпируемой опухоли. Необходимо  двухстороннее удаление лимфоузлов  и клетчатки – как передней, так и латеральных областей  шеи.

 Во время операции  необходима ревизия всех четырех  паращитовидных желез. У пациентов  с гиперпаратиреозом при наличии явной аденомы паращитовидной железы проводится удаление опухоли. При диффузной гиперплазии паращитовидных желез осуществляется субтотальная паратиреоидэктомия с удалением 3 и 1/2 паращитовидных желез.

 У больных с доказанной  феохромоцитомой надпочечников перед тиреоидэктомией необходимо провести адреналэктомию во избежание гипертонического криза во время операции. Примерно у 1/3 пациентов после односторонней адреналэктомии в дальнейшем требуется проведение повторного вмешательства для удаления феохромоцитомы второго надпочечника. Однако последняя может образоваться через многие годы, на протяжении которых пациент не будет зависеть от заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При двусторонней феохромоцитоме показана двусторонняя адреналэктомия.

Лучевая терапия

В настоящее время использование лучевой терапии в лечении медуллярного РЩЖ не является общепризнанным. Большинство авторов считают неоправданным назначение лучевой терапии при всех формах и стадиях медуллярного РЩЖ, когда возможно осуществление широкого адекватного хирургического вмешательства. Анализ выживаемости больных медуллярным РЩЖ в двух группах больных с послеоперационной лучевой терапией и без нее показал отсутствие статистически значимой разницы между этими показателями.

 В самостоятельном  варианте лучевая терапия в  виде телегамматерапии на область шеи и средостения может быть использована только в качестве паллиативного метода лечения.

 В последнее время  расширяются возможности радионуклидной диагностики и лечения медуллярных карцином. Проблема ранней диагностики медуллярного РЩЖ решается с помощью таких методов, как сцинтиграфия с 131I-метайодобензилгуанидином, димеркаптоянтарной кислотой. Описана терапевтическая эффективность 131I-метайодбензилгуанидина в лечении медуллярного РЩЖ и его метастазов.

 

Заместительная гормональная и адъювантная противоопухолевая терапия

 Внедрение в клиническую  практику современных тиреоидных препаратов расширило возможности хирургов в области радикального лечения больных с карциномами ЩЖ. После хирургического вмешательства, чаще всего в объеме тиреоидэктомии, всем пациентам с медуллярной карциномой ЩЖ проводится заместительная терапия тиреоидными препаратами под контролем уровня ТТГ в крови в пределах 0,5-1,5 мЕД/л.

 Медуллярный РЩЖ относится к категории новообразований, на которые существующие противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. В последние годы в литературе появились сообщения о применении при этой патологии биотерапии. В частности, для этих целей используются интерлейкин-2 и 4, а также рекомбинантный интерферон. Усиливает противоопухолевый химиотерапевтический эффект дакарбазина его сочетание с радиоиммунотерапией и применением моноклональных антител MN-14. Однако указанные работы носят поисковый характер и убедительных данных об улучшении результатов лечения не содержат.

 

Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы

Медуллярный РЩЖ по своему клиническому течению более агрессивен по сравнению с папиллярными и фолликулярными карциномами. Опухоль имеет более выраженные локальные инвазивные свойства, характеризуется ранним регионарным (до 70%) и отдаленным (до 35%) метастазированием с преимущественным поражением средостения, легких, печени, реже – костей скелета, головного мозга. При медуллярном раке 5-летняя выживаемость составляет 70-90%, 10-летняя – 48-86%, 20-летняя – 33-44%.

 Прогноз при медуллярном РЩЖ в значительной степени зависит от формы заболевания. Самым неблагоприятным прогнозом обладает медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2В: эти опухоли часто появляются в детском возрасте, характеризуются многофокусным ростом с высокой склонностью к диссеминации. С другой стороны, при наследственных формах медуллярного РЩЖ данные семейного анамнеза облегчают диагностическую задачу врача. Медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2А отличается наиболее благоприятным течением. Спорадические формы занимают в отношении прогноза промежуточное положение.

 В заключение следует  отметить, что формирование школы  эндокринной хирургии в Украине  способствовало улучшению ситуации  с диагностикой и лечением  больных медуллярным РЩЖ. Однако  на сегодня остаются актуальными вопросы ранней диагностики заболевания на догоспитальном этапе, проведения семейного генетического скрининга наследственных форм медуллярных карцином с внедрением профилактической тиреоидэктомии, разработки новых методов радионуклидной диагностики и лечения.

 

Методы диагностики МРЩЖ

В лабораторной диагностике определение кальцитонина используют как биохимический маркёр медуллярного рака щитовидной железы. Уровень этого гормона в сыворотке пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы повышен и возрастает ещё более после введения кальция и/или пентагастрина, что используется в сомнительных случаях для провокационных стимулирующих тестов.

Так как медуллярный рак щитовидной железы считается семейной патологий, уровень кальцитонина в крови определяется при скрининговых диагностических обследованиях всех членов семьи больного.

Ценным является то, что повышение уровня кальцитонина может наблюдаться до начала клинических проявлений этого заболевания. Увеличение содержания кальцитонина в крови после операции опухоли может указывать на её неполное удаление или метастазы. Быстрый подъём уровня кальцитонина после операции свидетельствует о рецидиве заболевания.

Результаты биохимического исследования сами по себе не могут служить основанием для диагноза. Кальцитонин может также вырабатываться многими другими раковыми опухолями, особенно имеющими нейроэндокринную природу. Кальцитонин в ткани щитовидной железы и в сыворотке крови у пациентов с медуллярной карциномой может присутствовать в гетерогенных формах. Вследствие иммунохимической гетерогенности и использования в разных методах антисывороток, специфичных к разным эпитопам, результаты определения кальцитонина являются в значительной степени методзависимыми. Необходимо учитывать его циркадный ритм с повышением концентрации к полудню.

Показания:

• Диагностика медуллярного рака щитовидной железы.
• Оценка эффективности хирургического удаления и последующий мониторинг.
• Скрининговые обследования членов семьи больных медуллярным раком щитовидной железы.

Подготовка:

• За 3 дня до взятия крови необходимо исключить тяжелые физические нагрузки, за сутки – исключить приём алкоголя, ограничить употребление жареной, жирной пищи, за 1 час до взятия крови – исключить курение.
• Кровь из вены на исследование необходимо сдавать строго натощак.
• Между последним приёмом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8 часов (желательно – не менее 12 часов).
• Сок, чай, кофе (тем более с сахаром) - не допускаются.
• Можно пить воду.
• Пациент должен находиться в полном покое в течение 30 минут перед взятием крови.
• При возможности взятие крови для лабораторного исследования надо проводить до начала лекарственного лечения или же не ранее чем по прошествии нескольких недель после его окончания. Если нет возможности отмены лекарственных средств, то в направлении обязательно указывают название препаратов и применяемые дозировки.
• Также за несколько дней до диагностического исследования на онкомаркеры нужно исключить прием препаратов йода.