Ненаркотические анальгетики и противовоспалительные препараты

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И  НАУКИ УКРАИНЫ

Украинский государственный  химико-технологический университет

 

 

 

 

 

Кафедра ХТОВ

 

 

 

 

 

Курсовая работа

на тему “Ненаркотические анальгетики и противовоспалительные препараты”

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнил:                                                 

Проверил:                                                  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Днепропетровск 2001

 

 

 

Октябрь 2001 

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Воспаление является универсальной  реакцией организма на воздействие  разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергические, физические и химические агенты. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут иметь чрезмерно выраженный характер, приводя к нарушению функции органов и тканей. Исходя из этого, естественно, что, помимо этиологической терапии, возможность рационального подавления процесса воспаления имеет очень большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболевений и патологических состояний.

Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.

К стероидным противовоспалительным  средствам относятся глюкокортикоиды. Несмотря на широкое использование  последних при воспалительных процессах  различного происхождения механизм их противоспалительного действия до сих пор остается неясным. Одни авторы придают важное значение способности глюкокортикоидов стабилизировать мембраны лизосом, другие связывают их противовоспалительный эффект с угнетающим влиянием на гиалуронидазу, ограничением миграции лейкоцитов, подавлением тканевого дыхания в очаге воспаления.

Определенную роль в положительном  фармакотерапевтическом эффекте глюкокортикоидов при воспалительных процессах играют их иммунодепрессивные свойства.

Основным в противовоспалительном  действии нестероидных препаратов считают их ингибирующее влияние на простагландин синтетезу, что приводит к угнетению биосинтеза простагландинов.

При аутоиммунных заболеваниях, при  которых особенно часто используют противовоспалительные препараты, в роли одного из повреждающих факторов для лизосом выступает комплекс антиген-антитело. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что некоторые вещества оказывают тормозящее влияние на образование этого комплекса.[9]

Обезболивающий эффект ненаркотических  анальгетиков складывается из периферического и центрального влияния.

Периферический компанент, играющий основную роль в обезболивающем действии ненаркотических анальгетиков, связывают  с их противовоспалительной активностью, так как очаг воспаления является причиной боли. Обезболивающее действие веществ в этом случае объясняют их способностью блокировать генерацию болевых импульсов на уровне окончаний чувствительных нервов. Так, например, ненаркотические анальгетики в эксперементе уменьшают или полностью предупреждают стимуляцию окончаний чувствительных нервов брадикинином, которому предается ведущая роль в возникновении боли. За последнее время получены данные об угнетающем влиянии салицилатов на синтез простагландинов (за счет угнетения простагландин-синтетазы), часть из которых также, по-видимому, участвует в генерации болевых импульсов.

Значение противовоспалительных  свойств веществ в уменьшении боли проявляется не только в уже  отмеченном антогонизме с веществами, относящимися к так называемым “медиаторам  воспаления”, но обусловлено также и чисто механическими факторами. Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные оканчания и приводит к ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем  действии ненаркотических анальгетиков, очевидно, связан с угнетением в области таламуса межнейронной передачи импульсов, возникающих при болевом раздражении. Наличие центрального действия подтверждается на примере фенацитина, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) отсутствует. По видимому, ненаркотические анальгетики нарушают только проведение болевого ощущения в эфферентных путях, не влияя на психический компонент боли, на ее оценку и вегетативные реакции. Отчетливого седативного (транквилизирующего) эффекта у этих веществ не выявляется.

Ненаркотические анальгетики характеризуются  жаропонижающим действием. По видимому, это связано с тем, что они  нарушают синтез определенных простагландинов (очевидно группы Е), препятствуя их пирогенному действию на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются  сосуды кожи, возрастает потоотделение). Теплообразование при этом практически  не изменяется. Гипотермический эффект ненаркотических анальгетиков достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.

Типичными представителями ненаркотических  анальгетиков являются производные  салициловой кислоты.

Салицилаты обладают обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием.

Салицилаты оказывают влияние  на функции многих систем и органов. Они стимулируют дыхание, что  особенно четко проявляется при  их введении в больших дозах. Связано  это с прямым возбуждением центра дыхания, а также с повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Повышение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу (pCO2 крови падает, pH повышается ).

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Противовоспалительные средства — лекарственные средства, подавляющие проявления воспалительных процессов.

Противовоспалительной активностью  обладают многие лекарственные средства, относящиеся к разным группам  фармакологически активных соединений. Однако абсолютное большинство ученых относят к противовоспалительным средствам только те лекарственные вещества, которые подавляют проявления воспаления за счет влияния на различные механизмы патогенеза воспалительных процессов, т. е. действующие по патогенетическому принципу. Противовоспалительный эффект таких противовоспалительных средств проявляется независимо от природы и характера причинных факторов, обусловливающих возникновение воспалительных реакций.

Пря воспалительных процессах инфекционного  происхождения противовоспалительный  эффект оказывают антибиотики и другие химиотерапевтические средства. Противовоспалительное действие этих средств обусловлено в основном подавлением жизнедеятельности микроорганизмов и проявляется преимущественно в отношении воспалительных процессов, вызываемых микрофлорой. Т. о., в отличие от противовоспалительных средств антибиотики и другие химиотерапевтические средства действуют на септические формы воспаления по этиотропному принципу. Отдельные химиотерапевтические средства (напр., сульфаниламиды, тетрациклины и др.) могут оказывать также некоторое угнетающее влияние и на процессы асептического воспаления. Однако такие свойства у химиотерапевтических средств выражены весьма слабо н не имеют существенного значения в механизме их противовоспалительного действия. В связи с этим химиотерапевтические препараты обычно не рассматриваются как противовоспалительные средства [1].

Анальгетические вещества (Analgetica; от греч. a, an – отрицательная частица и algos – боль) – вещества избирательно подавляющие болевую чувствительность в результате воздействия на центральную нервную систему. По особенностям действия анальгетические вещества разделяют на две группы: 1) группа морфина и его заменителей (группа опия); 2) группа пиразолона, анилина и салициловой кислоты.

Вещества группы пиразолона, анилина и салициловой кислоты выделяются в группу жаропонижающих веществ, так как они обладают, наряду с анальгетическим действием, характерным влиянием на терморегуляцию. Оба эти свойства рассматриваемых препаратов связаны с избирательным взаимодействием их на соответствующие центры промежуточного мозга. По сравнению с веществами группы опия производные пиразолона, анилина и салициловой кислоты обладают более слабой болеутоляющей активностью. Кроме того они эффективны не при всех видах болевых ощущений. Наиболее сильные боли, связанные с травмой или со спазмами гладкой мускулатуры, не поддаются воздействию этих препаратов. Вместе с тем вещества рассматриваемой группы обладают рядом приемуществ, обуславливающих их широкое практическое использование. Они не вызывают эйфории, и длительное их применение не сопровождается возникновением пристрастия. Кроме того они не влияют на дыхание и на функцию кишечника и совершенно лишены снотворного действия. Препараты этой группы (пирамидон, анальгин, фенацетин, антипирин, аспирин) применяются при болях невральгического характера, головных болях, мигренях, артральгиях, зубной боли и т.п. Для усиления болеутоляющего действия их обычно комбинируют с барбитуратами, кофеином, бромидами. [1]

2. История вопроса

С открытием антипростагландинового действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) тесно связано создание современных (новых) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Еще в конце прошлого века были синтезированы первые ненаркотические  анальгетические и жаропонижающие препараты (антифебрин, фенацетин, парацетамол). С начала XX века широкое применение в качестве анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного средства получила АСК. Нашли также применение в качестве анальгетических и жаропонижающих средств производные пиразолона (антипирин, амидопирин, анальгин). С конца 50-х годов в качестве анальгетического и противовоспалительного средства широко использовался препарат этой группы бутазолидин (бутадион).

Важной «вехой» в лечении  воспалительных заболеваний стало применение глюкокортикостероидов. Начиная с 40-х годов, препараты этого ряда кортизон, преднизон, преднизолон, затем дексаметазон, триамцинолон и другие заняли прочное место в терапии ревматоидных и других заболеваний, сопровождающихся воспалительным процессом. Многолетний опыт подтвердил высокую эффективность глюкокортикостероидов при этих (и других) заболеваниях. Вместе с тем выяснилось, что их применение небезопасно и может сопровождаться целым рядом побочных эффектов (особенно при длительном их применении). Могут развиться симптомокомплекс Иценко-Кушинга, задержка натрия и воды в организме с развитием отеков, усиление выведения кальция с развитием остеопороза, замедление репаративных процессов, гипергликемия, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эндокринные нарушения и др.

Широкая распространенность воспалительных заболеваний и недостаточная  удовлетворенность существующими  противовоспалительными средствами стали  стимулом для поиска новых НПВП. С открытием антипростангландиновой активности АСК для этого создались научные основы. Стали искать другие противовоспалительные средства антипростагландинового действия.

Первым новым НПВП с таким  механизмом действия, широко вошедшим в медицинскую практику, стал индометацин. Затем в течение 70-х годов появился целый ряд других высокоэффективных НПВП различных химических групп (главным образом производных фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот): ибупрофен, натрия диклофенак (вольтарен или ортофен), напроксен, пироксикам, кетопрофен и др. Существенным недостатком НПВП является оказываемый ими ульцерогенный эффект. Это побочное действие по-разному выражено у разных препаратов. Особенно сильное ульцерогенное действие оказывают индометацин, пироксикам, в меньшей степени — диклофенак-натрий (ортофен), еще в меньшей степени — ибупрофен. В последнее время установлено, что соотношение между противовоспалительной активностью НПВП и риском их ульцерогенного действия связано с соотношением между их ингибирующей активностью на разные виды (изоферменты) циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в биосинтезе простагландинов. Большей ульцерогенной активностью обладают НПВП, ингибирующие преимущественно ЦОГ1, а большей противовоспалительной активностью — ЦОГ2. Отсюда возникло стремление к созданию новых НПВП, являющихся избирательными ингибиторами ЦОГ2. Первые такие НПВП с относительно избирательным влиянием на ЦОГ2 в последнее время уже созданы (намибетан, этодолак и др.).

Одним из НПВП, предложенных в качестве избирательного ингибитора ЦОГ2 и нашедших практическое применение, является мелоксикам (мовалис). По химической структуре это соединение является «модифицированным» производным пироксикама. [5]

Панадол.

До открытия системных антибактериальных  средств, снижение температуры тела было неотъемлемой частью лечения при инфекционных заболеваниях. Широко применялись антипиретики, в составе препаратов из хинной коры (их действующим активным началом является хинин) или галеновые препараты на основе ивовой коры (кипрея узколистного) – самые ранние источники получения салициловой кислоты.

В конце второй половины 19 века запасы южноамериканской хинной коры были в  небольшом количестве, поэтому велись поиски дешевых синтетических заменителей.

Более популярными альтернативными  веществами были acetanilide (antifebrin), которые впервые начали использоваться в 1886 году и phenacetin (acetophenatedin) – в 1887 году. Оба лекарственных препарата имели приемущества перед хинином, так как обладали анальгетическими и антипирическими свойствами и могли использоваться как эффективные жаропонижающие. Они стали более широко применяться для успокоения легкой и умеренной боли.

В 1893 году von Mering обратил внимание, что соединение, известное как acetominophen (ацетоминофен) (А.), также обладает быстрым  анальгетическим и антипирическим свойством. Образ который он использовал, был, вероятно, невысокой степени очистки. В результате был сделан вывод, что это соединение имеет такие же побочные эффекты, как п-aminophenol, и, следовательно, не может быть рекомендовано для использования в медицине. Отмечено, что анальгетическое и антипирическое действие А. было известно на протяжении более длительного времени, чем аналогичное действие аспирина, который впервые начал использоваться в 1889 году.

Еще раньше было сделано предположение, что А. может присутствовать в моче пациентов, принимавших фенацетин, и в 1889 году он был выявлен в виде содержащегося в моче метаболита acetanilide. Но только в 1948 году Brodie и Axelrod установили, что А. является основным (хотя и не единственным) метаболитом и фенацитина и ацетанилида.

Эта работа и исследования на кроликах позволили сделать вывод, что  клиническое воздействие этих двух препаратов было беспримесным, благодаря  быстроте их превращения в организме  в А. Это мнение было поддержано наблюдением  того, что анальгетическое и антипирическое действие ацетаминофена было выражено в такой же степени, как и у его исходных соединений.

Шестнадцатью годами позже, было обнаружено, что фенацетин обладает и анальгетическим  и антипирическим действием, а также  что строение А. существенно не влияет на его фармакологические свойства. Однако поскольку только в очень высоких концентрациях фенацетин превращался в А. в течение первого прохождения через печень, сам фенацитин вызывал анальгетическое действие только в очень высоких дозах. Аценаминофен был представлен в США в 1950 году как соединение анальгетика, включающее 125 мг ацетоминофена, 230 мг аспирина и 30 мг кофеина, но вскоре перестал использоваться в результате подозрения (позже выявленного как необоснованное), что он мог быть причиной агранулоцитоза. Исследование Brodie и Axelrod позволили в 1956 году запатентировать в Великобритании таблетки ацетаминофена (500 мг) под названием PANADOL,который должен был применяться главным образом по рецепту. В самые первые годы признание приходило медленно, но в 1963 году фцетаминофен был включен в Британскую фармакопию и его популярность как запатентованного анальгетика быстро возрасла.