Ненаркотические анальгетики и противовоспалительные препараты

N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту (I) или ее соли, применяемые в качестве анальгетических и противовоспалительных средств, получают реакцией солей (с кислотами) N-(2,3-диметил-Y-фенил)-X-антраниловой кислоты (II) (X=Н или NH₂ в положении 4,5 или 6 к СООН, Y=Н или NH₂ в положении 4 или 5 к NH, причем, по меньшей мере один из X и Y=NH₂) с эквивалентным количеством HNO₃ в водной среде при 25° с последующей обработкой полученного продукта (без выделения) H₄P₂O₆ в кислой среде при 25°. Соли N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты выделяют подщелачиванием раствора. Реакция полупродукта с H₄P₂O₆ ускоряется солями Cu. 67,6 г 2-бром-5-нитробензойной кислоты и 19 г безводного К₂СО₃ в 500 мл С₅Н₁₁ОН нагревают 20 минут при перемешивании и 100°, прибавляют 33,3 г 2,3-диметиланилина, 19 г безводного К₂СО₃ и 5 г порошка Cu в 200 мл С₅Н₁₁ОН и кипятят 1,5 часа в атмосфере N₂. Смесь перегоняют с водяным паром, остаток разбавляют водой до 3 литров, нагревают до кипения с активированным углем, фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной HCl и отделяют N-(2,3-диметил-Y-фенил)-X-антраниловую кислоту (Х=4-NO₂, Y=H),(IIa)Т. пл. 265°-6°. 20 г (IIa) в 2 л спирта гидрируют 30 минут в присутствии 2 г 5%-ного Pd/C, подкисляют 2 н HCl, Кт отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают ХГ (II) (X=4-NH₂, Y=H) (IIб), Т. пл. 260-2° (водный слой). 17,8 г 2,3-диметил-5-ацетамидоанилина, 23,9 г о-бромбензоата К, 11,5 г N-этилморфолина, 1 г CuBr₂ и 50 мл диглима нагревают 1 час при 120-130° в атмосфере N2, разбавляют 50 мл диглима, добавляют 15 мл концентрированной HCl и 100 мл воды и отфильтровывают 5-ацетамидо-(I) (III). 10 г (III), 38 г 50%-ного NaOH и 100 мл спирта кипятят 2 часа, охлаждают, розбавляют водой, подкисляют разбавленной HCl и отделяют 5-амино-(I) (IV), Т. пл. 204,5° (водн. ац.). 12,8 г (IV) суспендируют в 250 мл конц. HCl, разбавляют ДМФА, прибавляют по каплям при перемешивании и 5-7° 3,45 г NaNO₂ в 20 мл воды, перемешивают 20 минут, добавляют медленно при перемешивании к 250 мл 50%-ной H₄P₂O₆, оставляют на 3 часа при 0° и на 12 часов при 20° и отфильтровывают (I). (I) растворяют в гор. CH₃OH, обрабатывают активированным углем, охлаждают и выделяют (I), Т. пл. 229-30°. Аналогично получают (I) из (Iб).

Na-соль (I) получают обработкой (I) в спирте эквивалентным количеством водного или спиртового раствора NaOH с последующим упариванием в вакууме. (I) и ее соли применяют как болеутоляющее и противовоспалительное средство.[16]

Способ получения N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты.

N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту (I) и ее соли, обладающие противовоспалительной активностью и пригодные для лечения ревматических заболеваний и артритов, получают термическим расщеплением при 90-200° соединений общей формулы 2-ROOCC₆H₄N(R¢)C₆H₃Me-2,3 (R=H или низший трет-алкил, R¢=H, CHO, COCOOH, причем R и R¢ одновременно не могут быть атомами Н), возможно в присутствии кислотного Кт, например, n-MeC₆H₄SO₃H. 32 г. 2,3-диметилфенола постепенно прибавляют при 25° к 12,6 г. 54 %-ной суспензии NaH в минеральном масле растворенной в 400 мл смеси (1:1) ДМФА и (МеОСН₂)₂, нагревают до 50°, приливают 40,9 г. 2-хлор-хинолина и кипятят 11 час. Смесь охлаждают, выливают на лед, экстрагируют эфиром, экстракт промывают холодной 0,5 н NaOH, водой и раствором NaCl, упаривают и получают 2-(2,3-диметилфенокси)-хинолин (II), Т. пл. 72-3°. Смесь 23,7 г. 2-(2,3-диметилфенокси)-хинолина с 25 мл тяжелого минерального масла нагревают 4 ч. в атмосфере N₂ при 325-330°, экстрагируют 600 мл. кипящего C6H12 и выделяют N-(2,3-диметилфенил)-карбостирил (III) , Т. пл. 167-8°. 2,5 г N-(2,3-диметилфенил)-карбостирила растворяют в 35 мл пиридина, разбавляют 40 мл воды, охлаждают льдом и при 0-20° в течение 40 мин. 4 порциями прибавляют 5,9 г.. Смесь оставляют на 18 часов при 3°, затем на2 часа при 20°, избыток KMnO₄ разлагают МеОН, разбавляют водой, подщелачивают 2 н NaOH и фильтруют. Фильтрат промывают эфиром, подкисляют и отделяют N-(о-карбоксифенил)-N-(2,3-диметилфенил)-оксаминовую кислоту (IV). 3 г. нагревают 15 мин. при 170°, упаривают, остаток перекристализовывают и получают N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту, Т. пл. 229-30°. 1 г. N-формил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты, Т. пл. 211-2°, нагревают 20 мин. при 195° и получают N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту. 20 г. 54%-ной дисперсии NaH в минеральном масле суспендируют в 190 мл. (МеОСН₂СН₂)О, охлаждают льдом и при температуре до 10° в течение 1 часа прибавляют 100 г. N-(2,3-диметилфенил)-бензимидохлорида, перемешивают 3 часа при 20° и нагревают 1 час до 100° . Смесь разбавляют 0,5 л воды, экстрагируют эфиром , из экстракта извлекают о-бромфенилбензимидо-N-(2,3-диметилфениловый) эфир, Т. пл. 67-9°, который нагревают 5,5 часов в атмосфере N₂ при 200-227° и получают N-бензоил-N-(2,3-диметилфенил)-о-броманилин. Последний гдролизуют кипячением (160 часов) с раствором 500 г. 50%-ного NaOH в 2 л. спирта и выделяют 2-бром-2’,3’-диметилдифениламин (V), Т. пл. 67-70° (гептан). Раствор 27,6 г 2-бром-2’,3’-диметилдифениламина в 200 мл безводного (МеОСН₂СН₂)₂О отрабатывают 5 г. 50% дисперсии NaH, нагревают при 120° до прекращения выделения Н₂, после охлаждения прибавляют 20 г. PhCH₂Cl, кипятят 24 часа в атмосфере N₂ и выделяют N-бензоил-2-бром-2’,3’-диметилдифениламин. К 400 мл. ТГФ и 3 г. Mg-стружки прибавляют кристаллик J₂, N-бензоил-2-бром-2’,3’-диметилдифениламина в 50 мл ТГФ, кипятят при перемешивании 16 часов, выливают на 200 г. измельченного твердого СО₂ и дают нагреться до 20°. ТГФ отганяют, к остатку прибавляют раствор NaOH и эфир, фильтруют водный слой подкисляют и отфильтровывают N-бензил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту, Т. пл. 159-61°. 20 г. N-бензил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты, 100 мл диоксана, 5 мл. конц. H₂SO₄ и 100 мл жидкого изобутилена оставляют на 24 часа при 20°, охлаждают, выливают в смесь льда 0,5 л. 3 н NaOH и эфира, органический слой промывают раствором NaOH и водой, высушивают, упаривают и получают трет-бутиловый эфир (БЭ) N-бензил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты 12 г. (БЭ) N-бензил-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты растворяют в 200 мл. МеОН, добавляют 1 г. 20 %-ного Pd/C, гидрируют при 3 атм. и получают БЭ N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты. 5 г. БЭ N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты и 0,1 г. п-толуолсульфокислоты нагревают при 100° до прекращения выделения газов и получают N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту. [17]

 Получение N-(2,3-диметил)-антраниловой кислоты и ее солей.

N-(2,3-диметил)-антраниловую кислоту и ее соли, обладающие противовоспалительной активностью и пригодные для лечения ревматических заболеваний и артритов, получают гидролизом соединений общей формулы 2-ROOCC₆H₄N[C(O)A]C₆H₃Me₂-2,3 (A=H, CONR’R”, COOR’, OR’, NR’R”, R, R’ и R”=H, алкил или арилкил, которые могут быть замещены) и из продуктов реакции выделяют N-(2,3-диметил)-антраниловую кислоту и ее соли. К перемешиваемому раствору 85 г. 2,3-Me₂C₆H₃NH₂ и 70,7 г. Et₃N в 500 мл С₆Н₆ постепенно прибавляют раствор 44,4 г. (ClOC)₂ в 400 мл С₆Н₆ оставляют на 16 часов при 20°, осадок отделяют, промывают водой и получают N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамид, Т. пл. 233-5°. Смесь 25 г. N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамида, 100 мл. PhMe и 45 г. PCl₅ кипятят 3 часа, упаривают в вакууме, остаток растирают со смесью циклогексан-петр. эфир и получают хлористый N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамид, Т. пл. 144-7°. 20,8 г. метилсалицилата прибавляют к охлаждаемой льдом смеси 50 мл. безводного (МеОСН₂СН₂)₂О с 7,2 г. 55%-ной дисперсии NaH. После прекращения выделенния Н₂ добавляют 22,8 г. хлористого N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамида, нагревают 1 час при 115°, охлаждают, выливают в разбавленный раствор NaCl и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, раствором NaCl, высушивают, упаривают в вакууме и получают о-метоксикарбонилфенил-N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамидат. О-метоксикарбонилфенил-N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамидат нагревают в атмосфере N₂ 30 мин. при 250° и получают N,N’-бис-(о-метоксикарбонил)-N,N’-бис-(о-метоксикарбофенил)-N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамид. Смесь 2 г. N,N’-бис-(о-метоксикарбонил)-N,N’-бис-(о-метоксикарбофенил)-N,N’-бис-(2,3-диметилфенил)-оксамида, 8,6 г. 50%-ного NaOH и 18,2 мл абсолютного спирта кипятят 4 часа, фильтрат подкисляют разбавленной HCl, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают и получают N-(2,3-диметил)-антраниловую кислоту, Т. пл. 229-30°.[18]

 Получение N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты.

N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту и ее соли, обладающие противовоспалительной активностью и пригодные для лечения ревматических заболеваний и артритов, получают нагреванием соответствующих сульфокислот, их солей или эфиров с разбавленной минеральной кислотой (HCL или H₂SO₄) при 75-150°. 12,1 г. 2,3-диметиланилина, 35,7 г. и К-соли 2-бром-5-сульфобензойной кислоты, 13,8 г. К₂СО₃, 0,5 г.CuBr₂ и 30 мл (МеОСН₃СН₂)₂О нагревают 1 час при 130° в атмосфере N₂. Смесь охлаждают, добавляют 60 мл концентрированной H₂SO₄ и 60 мл воды и отфильтровывают 5-сульфо-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислотой, которую промывают водой и высушивают. 5 г. 5-сульфо-N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты и 100 мл 30%-ной (по весу) H₂SO₄ нагревают 1 час при 100°, разбавляют 2 объемными частями воды, охлаждают и отфильтровывают N-(2,3-диметилфенил)-антраниловую кислоту, Т. пл. 229-30°.[19]

Получение натрия салицилата.

Получают взаимодействием  салициловой кислоты с гидрокарбонатом  натрия в эмалированной аппаратуре; при наличии в сырье или  в аппаратуре солей железа препарат окрашивается в бурый цвет.

Хлорным железом окрашивается в фиолетовый цвет. Наличие натрия обнаруживают по окрашиванию бесцветного  пламени горелки в желтый цвет при внесении в него салицилата натрия.[20]

Получение метилсалицилата.

Метилсалицилат найден в эфирном масле растения Gaultheria procumbens и Betula lenta.

Получают синтетически, нагреванием до 75-80° салициловой кислоты с метиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты:

 

После выливания в  воду отделяют нижний слой, который промывают водой, раствором соды, вновь; собирают водой и перегоняют фракцию с Т. кип. 210-211°.[20]

Получение аспирина.

Получают ацетилированием  салициловой кислоты уксусным ангедридом, кетеном, хлористым ацетилом или  ледяной уксусной кислотой в присутствии PCl₃. В последнем случае реакцию ведут при температуре 50° до полного удаления хлористого водорода:

 Для разжижения массы прибавляют хлорбензол, реакционную смесь выливают в  воду, выделившуюся ацетилсалициловую кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из бензола, хлороформа, изопропилового спирта и других органических растворителей.[20]

Получение анальгина.[20]

Получают метилированием бензилиденаминоантипирина (XXIV) в 4-монометиламиноантипирин (XXV), который далее, при обработке смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия, превращается в анальгин (XXVI):

Получение бутадиона. [20]

Получают конденсацией малонового эфира (XXVII) с н-бутилбромидом (XXVIII) в присутствии алкоголята натрия с последующей вторичной кондинсацией образовавшегося н-бутилмалонового эфира (XXIX) с гидразобензолом (XXX); по швейцарскому патенту №318075 бутадион (XXXI) получают в одну стадию из указанных ингредиентов:

Получение амидопирина.

Получают нитрозированием антипирина (XVI) азотистой кислотой с последующим восстановлением 4-нитрозоантипирина (XVIII) и метилированием образовавшегося 4-аминоантипирина (XIX):

Нитрозирование антипирина проводят при 0° нитритом натрия в присутствии серной кислоты; дешевле, однако, нитрозирование не самого антипирина, а его бензолсульфоната (ХХ), получаемого в качестве промежуточного продукта при метилировании 1-фенил-3-метил-пиразолона-5:

Восстановление нитрозоантипирина (XVIII) в 4-аминоантипирин (XXI) производят с помощью сульфитно-бисульфитной смеси в водной среде:

Очистку 4-аминоантипирина  осуществляют через бензилиденовое производное (XXII), образующееся при взаимодействии его с бензальдегидом:

Метилирования аминоантипирина (XXI) достигают смесью формальдегида и муравьиной кислоты, либо другими метилирующими фгентами (галогеналкилы):[20]

Анализ

Анализ мефенамовой кислоты.

Карбоновые кислоты характеризуются  наличием в их молекулах карбоксильной  группы и в большинстве случаев  являются слабыми кислотами. Количественно  карбоновые кислоты определяют обычно титрованием щелочью. При титровании слабых кислот растворами едких щелочей образуются гидролизующиеся соли, имеющие рН больше 7.

Для выбора индикатора, наиболее четко  изменяющего окраску вблизи точки  эквивалентности, необходимо расчитать  рН соли, образующейся при титровании.

рН солей слабых кислот и сильных  оснований рассчитывают по формуле:

рН=7 + 1/2 рК_{кислоты} + 1/2 lg C,

где рК-отрицательный десятичный логарифм константы диссоциации слабой кислоты;

lg C-логарифм концентрации соли, образующейся в конце титрования, моль/л.

Мефенамовая кислота определяется алкалиметрически.

Около 0,3 г. (точная навеска) мефенамовой  кислоты (N-2,3-диметилфенил-антраниловой кислоты) растворяют в 30 мл фцетона и титруют 0,1 н. раствором едкого натра до неисчезающего синего окрашивания (индикатор – тимоловый синий):

Параллельно проводят контрольный  опыт. 1 мл 0,1 н раствора едкого натра  соответствует 0,02413 г. мефенамовой кислоты.[21]

 Количественное определение натрия мефенамината в растворах.

Метод спектрофотометрического определения  натрия мефенамината в водных растворах. УФ-спектр поглащения натрия мефенамината в 0,01 н растворе гидроксида натрия характеризуется двумя максимумами поглащения; первый – более интенсивный при 288 нм (e » 9072, А = ±3,1%), второй – менее интенсивный при 335 нм (e » 4449, А = 4,0%).

Для количественного определения натрия мефенамината выбрана полоса поглащения с максимумом при 288 нм. Область концентрации, в которой сохраняется линейная зависимость величены оптичной плотности от концентрации натрия мефенамината, составляет 3,7*10^-5 – 1,1*10^-4 моль/л.

Методика определения.

Перед выбором проб для анализа  раствор выдерживают на протяжении 3 минут на кипящей водяной бане, потом охлождают. При анализе  препарата 0,0200 г. (точная навеска) натрия мефенамината или 2 мл 0,1%, 2 мл 1% или 1 мл 0,2% раствор помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, объем раствора доводят до метки 0,01 н раствором гидроксида натрия, перемешивают (раствор А).

Для анализа препарата и 1% раствора натрия мефенамината 10 мл получившегося  раствора А вносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, объем раствора доводят до метки и перемешивают. Оптическую плотность растворов определяют на спектрофотометре СФ-16 в кювете.

Параллельно в тех же условиях определяют оптическую плотность стандартного раствора натрия мефенамината.

Содержание натрия мефенамината в процентах (Х) в водных растворах определяется по формуле:

Х = D* 0,2/ D₀ * V,

для препарата:

X = D* 2/ D₀ * a,

где D-оптическая плотность раствора, взятого для анализа;

D₀-оптическая плотность стандарта;

V-количество раствора определяемого препарата, мл;

a-навеска препарата, г.

Относительная ошибка определения  составляет 1,5%.

Приготовление стандартного раствора натрия мефенамината.

0,0200 г. натрия мефенамината внасят  в мерную колбу вместимостью 100 мл, объем раствора доводят  до метки 0,01 н раствором гидроксида натрия, перемешивают (раствор А).

10 мл раствора А переносят  в мерную колбу колбу вместимостью 100 мл, объем раствора доводят  до метки 0,01 н раствором гидроксида  натрия. 1 мл стандартного раствора  содержит 20 мкг натрия мефенамината. Раствором для сравнения является 0,01 н раствор гидроксида натрия.

Результаты количественного определения  натрия мефенамината приведены в  таблице.

Результаты количественного определения  натрия мефенамината в препарате  и 0,1%, 0,2%, 1% водных растворах.

 

Объем анализа	Содержание  препарата в пробе для анализа, мл	l 288 нм   D	найдено натрия мефенамината, мг	натрия мефенамината,%	метрологические характеристики
Препарат натрия мефенамината	2,416	0,840	2,404	99,50	X=100,04
	2.084	0,755	2,094	100,48	S=0,69
	1,936	0,700	1,919	99,12	Sx=0,31
	1,768	0,640	1,778	100,56	Sx*tp=0,83
	1,936	0,700	1,947	100,57	A=0,83%
0,1% раствор натрия  мефенамината	2,016	0,710	2,044	101,40	X=100,18
	2,056	0,720	2,036	99,02	S=1,16
	2,052	0,720	2,032	99,02	Sx=0,52
	2,008	0,715	2,012	100,02	Sx*tp=1,44
	2,116	0,760	2,143	101,30	A=1,44%
0,2% раствор натрия  мефенамината	2,010	0,720	2,056	102,30	X=101,20
	1,976	0,700	2,003	99,06	S=1,24
	2,019	0,700	2,000	101,36	Sx=0,55
	1,968	0,700	2,001	101,70	Sx*tp=1,55
	2,096	0,745	2,129	101,60	A=1,53%
1% раствор натрия мефенамината	1,985	0,710	2,012	101,40	X=101,24
	1,990	0,700	1,999	100,50	S=0,62
	1,950	0,695	1,987	101,90	Sx=0,27
	1,966	0,700	1,999	101,70	Sx*tp=0,76
	1,981	0,697	1,994	100,70	A=0,75%